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J-GLOBAL ID：201702224066412807   整理番号：17A0215979

新規な一連の経口投与で吸収可能なケモカインレセプター9(CCR9)アンタゴニスト;炎症性腸疾患の治療用になり得る薬剤

A New Series of Orally Bioavailable Chemokine Receptor 9 (CCR9) Antagonists; Possible Agents for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease

著者 (12件)： KALINDJIAN S. Barret (Norgine Ltd, Uxbridge, GBR) ,  KADNUR Sanjay V. (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  HEWSON Christopher A. (Norgine Ltd, Uxbridge, GBR) ,  VENKATESHAPPA Chandregowda (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  JULURI Suresh (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  KRISTAM Rajendra (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  KULKARNI Bheemashankar (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  MOHAMMED Zainuddin (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  SAXENA Rohit (Jubilant Chemsys Ltd., Noida, IND) ,  VISWANADHAN Vellarkad N. (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  AIYAR Jayashree (Jubilant Biosys Ltd., Bangalore, IND) ,  MCVEY Donna (Norgine Ltd, Uxbridge, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 7  ページ： 3098-3111  発行年： 2016年04月14日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 高活性と良好な薬物代謝プロファイルを持つケモカインレセプター9(CCR9)アンタゴニストを企図して一連の1,3-ジオキソイソインドリン骨格を持つ60超の化合物を合成し,構造最適化を探索した。これらの中には複数,周知の炎症性腸疾患(IBD)モデルで顕著なデータを示して,前臨床試験候補物質として有望なものがある。構造的には1,3-ジオキソイソインドリン(つまりフタルイミド)を基本にして2位にヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリール基,5位にアルキル置換アリールスルホニルアミノ基を持ち,8位にクロロあるいはシアノ置換を受けている。CCR9活性は最高でMOLT-4細胞においてK_i=6nMに達し,マウスにおける薬物代謝パラメータは例えばクリアランス=4.69mL/min/kg,10mg/kgのpo投与後のAUC=16230ng.h/mLという優れた成績を呈した。

シソーラス用語： ケモカイン受容体 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  *炎症 ,  *腸疾患 ,  マウス ,  構造活性相関 ,  薬物動力学 ,  病態モデル ,  蛍光測定 ,  薬物 ,  芳香族カルボン酸 ,  酸イミド ,  芳香族縮合化合物 ,  ジカルボン酸
準シソーラス用語： CCR9 ,  *CCR9拮抗薬 ,  MOLT4細胞 ,  *炎症性腸疾患 ,  蛍光イメージング

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  消化器の基礎医学  (GH01020E)

物質索引 (4件)： 2-[4-[(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)アミノ]-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イルメチル]ピリジン1-オキシド ,  3-[[4-[(4-tert-ブチルフェニル)スルホニルアミノ]-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]メチル]ピリジン1-オキシド ,  3-[4-[(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)アミノ]-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル]-2-メチルピリジン1-オキシド ,  フタルイミド

タイトルに関連する用語 (7件)： 経口投与 ,  ケモカインレセプター ,  CCR9 ,  アンタゴニスト ,  炎症性腸疾患 ,  治療 ,  薬剤