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J-GLOBAL ID：201702230056613441   整理番号：17A0760540

新規GPR52(G蛋白質共役型受容体52)アゴニストとしての4-アゾリル-ベンズアミド誘導体の設計と合成と薬理学的評価

Design, synthesis, and pharmacological evaluation of 4-azolyl-benzamide derivatives as novel GPR52 agonists

著者 (8件)： Tokumaru Kazuyuki (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Ito Yoshiteru (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nomura Izumi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nakahata Takashi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Shimizu Yuji (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kurimoto Emi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Aoyama Kazunobu (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Aso Kazuyoshi (Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 12  ページ： 3098-3115  発行年： 2017年06月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： G蛋白質共役型受容体52(GPR52)アゴニストは精神障害の症状を改善すると期待されている。良好な薬物動態特性を有する新種のGPR52アゴニストの探索過程で,ハイスループットスクリーニングのヒット化合物ピラゾリルベンズアミド誘導体(化合物3)(半数効果濃度(EC₅₀)=470nM,最大反応(E_max)=56%)から出発して4-(3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-メチルベンズアミド(化合物4u,EC₅₀=75nM,E_max=122%)を合成した。報告されているGPR52アゴニストの構造的特徴を化合物3に適用し,新規GPR52アゴニストとして4-アゾリルベンズアミド類を設計した。4-アゾリルベンズアミドの構造活性相関研究から,1,2,4-トリアゾール誘導体の化合物4uを設計した。これはラットにおいて優れたバイオアベイラビリティ(F=53.8%)を示した。経口投与(10mg/kg)した化合物4uはマウス中のメタンフェタミン誘発自発運動亢進を有意に抑制した。したがって,化合物4uはGPR52アゴニストの創薬研究の有望なリード化合物である。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *膜受容体 ,  *情報伝達受容体 ,  *薬物 ,  *カルボアミド ,  *芳香族カルボン酸 ,  薬理学 ,  *精神障害 ,  薬物動力学 ,  スクリーニング ,  応用研究 ,  ラット ,  バイオアベイラビリティ ,  経口投与 ,  マウス ,  自発運動 ,  運動障害 ,  製品開発 ,  化合物 ,  安定性 ,  薬物代謝 ,  CHO細胞 ,  タンパク質合成 ,  分子遺伝現象 ,  濃度 ,  陽子磁気共鳴 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族化合物 ,  第二アミン
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  EC50 ,  *GPR52 ,  *G蛋白質共役型受容体 ,  *アゴニスト ,  ハイスループットスクリーニング ,  リード化合物 ,  *ベンズアミド誘導体 ,  運動亢進 ,  構造活性相関研究 ,  自発運動亢進 ,  受容体アゴニスト ,  創薬 ,  代謝安定性 ,  蛋白質発現 ,  薬物動態

著者キーワード (5件)： GPCR ,  GRP52 agonist ,  Methamphetamine-induced hyperlocomotion ,  Metabolic stability ,  124-Triazole

分類 (5件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  トリアゾール  (CF07084O) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  向精神薬の基礎研究  (GW03100Y)

物質索引 (4件)： 1,2,4-トリアゾール ,  メタンフェタミン ,  4-[3-(4-クロロフェニルアミノメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ベンズアミド ,  2-メチル-4-[3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド

タイトルに関連する用語 (6件)： G蛋白質共役型受容体 ,  アゴニスト ,  ベンズアミド誘導体 ,  設計 ,  薬理学 ,  評価