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J-GLOBAL ID：201702231764866659   整理番号：17A0215957

GluN2A選択的NMDA受容体ポジティブアロステリックモジュレータ(PAMs)の発見:構造ベース設計による不活性化速度の調節

Discovery of GluN2A-Selective NMDA Receptor Positive Allosteric Modulators (PAMs): Tuning Deactivation Kinetics via Structure-Based Design

著者 (32件)： VOLGRAF Matthew (Genentech, Inc., California, USA) ,  SELLERS Benjamin D. (Genentech, Inc., California, USA) ,  JIANG Yu (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  WU Guosheng (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  LY Cuong Q. (Genentech, Inc., California, USA) ,  VILLEMURE Elisia (Genentech, Inc., California, USA) ,  PASTOR Richard M. (Genentech, Inc., California, USA) ,  YUEN Po-wai (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  LU Aijun (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  LUO Xifeng (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  LIU Mingcui (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  ZHANG Shun (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  SUN Liang (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  FU Yuhong (Pharmaron-Beijing Co. Ltd., Beijing, CHN) ,  LUPARDUS Patrick J. (Genentech, Inc., California, USA) ,  WALLWEBER Heidi J.A. (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIEDERER Bianca M. (Genentech, Inc., California, USA) ,  DESHMUKH Gauri (Genentech, Inc., California, USA) ,  PLISE Emile (Genentech, Inc., California, USA) ,  TAY Suzanne (Genentech, Inc., California, USA) ,  REYNEN Paul (Genentech, Inc., California, USA) ,  HERRINGTON James (Genentech, Inc., California, USA) ,  GUSTAFSON Amy (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIU Yichin (Genentech, Inc., California, USA) ,  DIRKSEN Akim (Evotec AG, Hamburg, DEU) ,  DIETZ Matthias G. A. (Evotec AG, Hamburg, DEU) ,  LIU Yanzhou (Genentech, Inc., California, USA) ,  WANG Tzu-Ming (Genentech, Inc., California, USA) ,  HANSON Jesse E. (Genentech, Inc., California, USA) ,  HACKO David (Genentech, Inc., California, USA) ,  SCEARCE-LEVIE Kimberly (Genentech, Inc., California, USA) ,  SCHWARZ Jacob B. (Genentech, Inc., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 6  ページ： 2760-2779  発行年： 2016年03月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： NMDA(N-メチル-D-アスパルテート)受容体GluN2Aサブタイプに対する選択的ポジティブアロステリックモジュレータ(PAMs)をスクリーニングヒットしたチアゾロピリミジン誘導体1からの構造ベース設計,合成と活性評価により最適化した。その結果,強力で,優れたGluN2A選択性と血液脳関門透過性をもつ化合物46(GNE-0723;(1R,2R)-2-(7-((5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロパンカルボニトリル)を同定した。同定過程では,PAM結合部位のX線結晶構造解析,チアゾロピリミジン骨格芳香族置換基によるチャンネル不活性化速度の最適化,trans-シクロプロピル置換基の強い効力などを明らかにした。化合物46はin vivo試験に値する価値を有する。

シソーラス用語： NMDA受容体 ,  *アロステリック効果 ,  スクリーニング ,  構造活性相関 ,  選択性 ,  血管透過性 ,  窒素複素環化合物 ,  硫黄複素環化合物 ,  脂環式化合物 ,  置換基効果 ,  X線構造解析 ,  分子設計 ,  化学合成 ,  *NMDA作動薬 ,  *反応速度 ,  X線結晶構造解析 ,  *アロステリック調節因子 ,  血液脳関門透過性 ,  *不活性化速度 ,  シクロプロパン類 ,  チアゾール類 ,  ピリミジン類 ,  性質 ,  *神経系作用薬 ,  *中枢興奮薬 ,  *中枢神経系作用薬
準シソーラス用語： NMDA受容体作動薬 ,  シクロプロパン誘導体 ,  チアゾール誘導体 ,  ピリミジン誘導体

分類 (2件)： 向精神薬の基礎研究  (GW03100Y) ,  ピリミジン  (CF07103W)

物質索引 (1件)： 2-(トリフルオロメチル)-3-[2α-シアノシクロプロパン-1β-イル]-7-[3-(トリフルオロメチル)-5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルメチル]-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン

タイトルに関連する用語 (5件)： NMDA受容体 ,  発見 ,  設計 ,  不活性化速度 ,  調節