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J-GLOBAL ID：201702244555675372   整理番号：17A0199281

小分子LX2343はアミロイドβ産生とクリアランスの両方を標的とすることによりADモデルマウスの認知障害を改善する【Powered by NICT】

Small molecule LX2343 ameliorates cognitive deficits in AD model mice by targeting both amyloid β production and clearance

著者 (8件)： Guo Xiaodan (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Sun Guanglong (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Zhou Tingting (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Xu Xin (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Zhu Zhiyuan (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Rukachaisirikul Vatcharin (Department of Chemistry, Faculty of Science, Prince of Songkla University) ,  Hu Lihong (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences) ,  Shen Xu (Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences)
資料名： Acta Pharmacologica Sinica  (Acta Pharmacologica Sinica)
巻： 37  号： 10  ページ： 1281-1297  発行年： 2016年 
JST資料番号： C0089D  ISSN： 1671-4083  CODEN： APSCG5  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 中国 (CHN)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:ストレプトゾトシン(STZ)は,酸化的損傷を誘導し,グルコース代謝,アポトーシス及びtau/Aβ病理を阻害し,最終的にはAlzheimer病(AD)のin vitroおよびin vivoの両方でモデルにおける認知障害に誘導されている。本研究では,in vitroでADの複雑な病理を模倣したストレス条件を誘導するためにSTZを用いて細胞ベースプラットフォームを構築し,ADモデルマウスにおける認知障害の改善における小分子,N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-[5-クロロ-2-メトキシ(フェニルスルホニル)アニリノ]アセトアミド(LX2343)の抗アミロイド効果を評価した。スクリーニング抗アミロイド化合物の【方法】細胞に基づく分析は,HEK293APP(SW)とCHO-APP細胞におけるAβ蓄積を評価することによって確立し,初代星状細胞におけるAβクリアランスと細胞後のSH-SY5Y細胞は,試験化合物の存在下でのSTZで処理した。オートファジーフラックスを,共焦点レーザ走査顕微鏡を用いて観察した。APP/PS1トランスジェニックマウスは100日間LX2343(10mg( 1)d( 1),ip)を投与した。LX2343投与後,マウスの認知能は,モリス水迷路試験を用いて評価し,脳における老人斑は,チオフラビンS染色を用いて検出した。ELISAアッセイは,AβとsAPPβレベルを評価するために使用したが,ウエスタンブロット分析は,両細胞と動物の脳におけるシグナル伝達蛋白質を測定した。【結果】LX2343(5 20 μmol/L)はH EK293APP(SW)とCHO-APP細胞において[3蓄積を用量依存的に低下し,SH-SY5Y細胞と初代星状細胞におけるAβクリアランスを促進した。LX2343の抗アミロイド効果はJNK仲介APP(Thr668)リン酸化を抑制することに帰することができ,一方APP開裂を阻害し,IC(50)値は11.43±0.36μmol/LのBACE1酵素活性を阻害する一方,であった。LX2343はAKT/mTORシグナル伝達を負に調節する非ATP競合的PI3K阻害剤として作用し,このようにしてオートファジーを促進し,Aβクリアランスを増加させた。APP/PS1トランスジェニックマウスにおけるLX2343の投与は認知障害を有意に改善し,その脳におけるAβ病理を顕著に改善した。【結論】LX2343はAβ産生阻害とクリアランス促進の両方を介してAPP/PS1トランスジェニックマウスにおける認知機能障害を改善し,これはADの治療におけるLX2343の可能性を強調する。Data from the ScienceChina, LCAS. Translated by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： リン酸化 ,  *アミロイド ,  ウェスタンブロット法 ,  トランスジェニックマウス ,  病理 ,  *アミロイドβタンパク質 ,  酵素活性度 ,  オートファジー ,  Alzheimer病 ,  *クリアランス ,  星状細胞 ,  in vitro実験 ,  アポトーシス ,  SH-SY5Y細胞 ,  *認知障害 ,  *タンパク質 ,  *糖タンパク質 ,  *動物タンパク質 ,  バイオアッセイ

著者キーワード (10件)： アルツハイマー病 ,  N-(1 ,  3 ベンゾジオキソール 5 イル)-2-[5-クロロ-2-メトキシ(フェニルスルホニル)アニリノ]アセトアミド(LX2343) ,  ストレプトゾトシン ,  アミロイドβ ,  BACE1 ,  PI3K ,  オートファジー ,  APP/PS1トランスジェニックマウス ,  認知障害

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  生物学的機能  (EB03040U)

タイトルに関連する用語 (7件)： 小分子 ,  アミロイドβ ,  クリアランス ,  標的 ,  AD ,  モデルマウス ,  認知障害