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J-GLOBAL ID：201702261948954334   整理番号：17A0216018

構造に基づくハイブリダイゼーションアプローチを用いた単極紡錘体キナーゼ1(MPS1)のピリド[3,4-d]ピリミジン阻害剤の迅速発見

Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach

著者 (26件)： INNOCENTI Paolo (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  WOODWARD Hannah L. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  SOLANKI Savade (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  NAUD Sebastien (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  WESTWOOD Isaac M. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  CRONIN Nora (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  HAYES Angela (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  ROBERTS Jennie (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  HENLEY Alan T. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BAKER Ross (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  FAISAL Amir (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  MAK Grace Wing-Yan (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BOX Gary (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  VALENTI Melanie (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  DE HAVEN BRANDON Alexis (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  O’FEE Lisa (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  SAVILLE Harry (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  SCHMITT Jessica (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  MATIJSSEN Berry (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BURKE Rosemary (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  VAN MONTFORT Rob L. M. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  RAYNAUD Florence I. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  ECCLES Suzanne A. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  LINARDOPOULOS Spiros (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BLAGG Julian (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  HOELDER Swen (Inst. of Cancer Res., London, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 8  ページ： 3671-3688  発行年： 2016年04月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 単極紡錘体キナーゼ1(MPS1)は紡錘体集合チェックポイントの主成分であり,癌細胞は正常細胞よりMPS1阻害により高い感受性を持つ。1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンと1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを組み合わせた一連のピリド[3,4-d]ピリミジン化合物を合成し,酸に不安定なBoc基を必要としない新たなクラスのMPS1阻害剤を発見した。ピリド[3,4-d]ピリミジンをコアに持つキナーゼ阻害剤は前例がなく,この構造の最適化により,1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンと比較してサイズと親油性を低下させた強力なMPS1阻害剤を得た。生化学アッセイから,最適化化合物34hはチトクロムP450(CYP)を阻害せず,細胞内のMPS1キナーゼに優れた効力を示すことを明らかにした。ヒトキノームに対するスクリーニングから,特に分裂期キナーゼに高い選択性を示ことが分かった。重要なことに,34hは齧歯類において満足すべき薬物動態プロファイルを示し,in vivoで効果的にMPS1活性を阻害した。今後,特にヒト肝臓ミクロソーム(HLM)安定性や血漿蛋白質結合を考慮し,さらに34hの最適化を行う。

シソーラス用語： *ホスホトランスフェラーゼ ,  *窒素複素環化合物 ,  *酵素阻害剤 ,  腫瘍細胞 ,  チトクロームP450 ,  薬物動力学 ,  ヒト ,  ミクロソーム ,  in vivo実験 ,  構造最適化 ,  *細胞毒性 ,  バイオアッセイ ,  培養細胞 ,  陽子磁気共鳴 ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  細胞生理
準シソーラス用語： キナーゼ ,  *単極紡錘体キナーゼ1 ,  *ピリミジン誘導体 ,  ピリジン誘導体 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  癌細胞 ,  薬物動態 ,  ヒト肝臓ミクロソーム ,  in vivo試験 ,  MTTアッセイ ,  SW620細胞 ,  HCT116細胞 ,  1H-NMR ,  ESI-MS ,  細胞生存性

分類 (4件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  ピリミジン  (CF07103W) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： PNT ,  N-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N′-[(S)-1,2,2-トリメチルプロピル]ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン

タイトルに関連する用語 (6件)： 極 ,  紡錘体 ,  キナーゼ ,  ピリミジン ,  阻害剤 ,  発見