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J-GLOBAL ID：201702280392439245   整理番号：17A0255100

ファブリー病のためのin vitro薬剤スクリーニングモデルとしてのCRISPR/Cas9仲介GLA遺伝子ノックアウトの利用

Using CRISPR/Cas9-Mediated GLA Gene Knockout as an In Vitro Drug Screening Model for Fabry Disease

著者 (16件)： SONG Hui-Yung (National Yang-Ming Univ., Taipei, TWN) ,  CHIANG Huai-Chih (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  TSENG Wei-Lien (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  WU Ping (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  CHIEN Chian-Shiu (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  LEU Hsin-Bang (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  LEU Hsin-Bang (National Yang-Ming Univ., Taipei, TWN) ,  LEU Hsin-Bang (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  YANG Yi-Ping (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  WANG Mong-Lien (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  JONG Yuh-Jyh (Kaohsiung Medical Univ., Kaohsiung, TWN) ,  CHEN Chung-Hsuan (Genomics Res. Center, Academia Sinica, Taipei, TWN) ,  YU Wen-Chung (National Yang-Ming Univ., Taipei, TWN) ,  YU Wen-Chung (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN) ,  CHIOU Shih-Hwa (National Yang-Ming Univ., Taipei, TWN) ,  CHIOU Shih-Hwa (Taipei Veterans General Hospital, Taipei, TWN)
資料名： International Journal of Molecular Sciences (Web)  (International Journal of Molecular Sciences (Web))
巻： 17  号： 12  ページ： WEB ONLY  発行年： 2016年12月 
JST資料番号： U7038A  ISSN： 1422-0067  CODEN： IJMCFK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： CRISPR/Cas9ゲノム編集システムは,ヒト細胞において遺伝子変異,欠失,そして修正を生み出すための有望な潜在力を明らかにしている。しかし,ファブリー病(FD)におけるこの強力なツールの適用は未だ探られる必要がある。酵素補充療法(ERT)である組換えヒトα Gal A(rhα-GLA)の定期的投与はFD患者において蓄積したGb3の排除のための現在,利用可能で効果的な治療である。しかし,ヒトの身体におけるrhα-GLAの短い半減期はその適用を制限する。更に,適切なin vitro疾患モデルの欠如はERTの効果を改善するためのハイスループット薬剤スクリーニングを制限した。従って,ERTの強度を増強し延長することができる潜在的候補のスクリーニングのための大きく拡大したin vitro FDモデルを確立することは価値がある。HEK-293T細胞におけるGLAのCRISPR/Cas9仲介遺伝子ノックアウトを用いて,筆者らはrhα-GLAの細胞薬物動態を調べるためのGLAヌル細胞を作製した。投与したrhα-GLAの半減期はGLAヌル細胞で約24時間であった。プロテアソーム阻害剤MG132とrhα-GLAの共投与は,rhα-GLA単独に比べ2倍GLA酵素活性を有意に回復した。更に患者由来繊維芽細胞におけるrhα-GLA/MG132の共処理は,rhα-GLA処理のみに比べ30%,Gb3排除を増した。併せて,CRISPR/Cas9仲介GLAノックアウトHEK-293T細胞は,rhα-GLAの細胞内薬物動態の評価や,rhα-GLAの効力を延長する候補のスクリーニングのためのin vitro FDモデルを提供する。このモデルを用いて筆者らは,MG132がrhα-GLAの半減期を延長し,Gb3排除を増強することを立証した。このことはFD治療におけるERTの効力を増強する方向に光を投げかける。(翻訳著者抄録)

シソーラス用語： *Fabry病 ,  *スクリーニング ,  *α-ガラクトシダーゼ ,  遺伝子ターゲティング ,  遺伝子操作 ,  HEK293細胞
準シソーラス用語： *薬剤スクリーニング ,  *CRISPR-Casシステム ,  *遺伝子ノックアウト法 ,  ゲノム編集 ,  HEK293T細胞

分類 (2件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  遺伝子操作  (EC02050B)

タイトルに関連する用語 (8件)： ファブリー病 ,  薬剤スクリーニング ,  モデル ,  CRISPR ,  Cas9 ,  仲介 ,  GLA遺伝子 ,  ノックアウト