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J-GLOBAL ID：201702280506120960   整理番号：17A0183187

基質拮抗的SMYD2阻害剤の設計,合成,及び生物活性

Design, Synthesis, and Biological Activity of Substrate Competitive SMYD2 Inhibitors

著者 (17件)： COWEN Scott D. (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  RUSSELL Daniel (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  DAKIN Leslie A. (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  CHEN Huawei (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  LARSEN Nicholas A. (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  GODIN Robert (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  THRONER Scott (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  ZHENG Xiaolan (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  MOLINA Audrey (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  WU Jiaquan (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  CHEUNG Tony (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  HOWARD Tina (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  GARCIA-ARENAS Renee (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  KEEN Nicholas (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  PENDLETON Christopher S. (Vanderbilt Univ., Tennessee, USA) ,  PIETENPOL Jennifer A. (Vanderbilt Univ., Tennessee, USA) ,  FERGUSON Andrew D. (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 24  ページ： 11079-11097  発行年： 2016年12月22日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 蛋白質の翻訳後エピジェネティック制御に関与するリシンメチルトランスフェラーゼはヒストン,非ヒストン蛋白質のリジン残基をメチル化するが,p53及びRB特異的メチルトランスフェラーゼSMYD2は,腫瘍抑制蛋白質機能を抑制する発癌性メチルトランスフェラーゼ腫瘍マーカーで,腫瘍治療の標的となる。結晶構造とHTSによりSMYD2-基質相互作用を拮抗的に阻害する化合物を検索し,ヒット化合物の相互作用,SAR解析により構造最適化し,ピラゾロピリジン,ジフェニルピペラジン,ピラゾロピリジン系化合物を帰属した。ラットにおけるin vivo薬物動態,U2OS細胞におけるin vitro増殖阻害を評価し,LLY-507,A-893,BAY-598の開発につながった。膵管腺の標準化学療法と併用するSMYD2阻害剤の適用が期待できる。

シソーラス用語： スクリーニング ,  計算機シミュレーション ,  分子モデル ,  結晶構造 ,  結合部位 ,  *酵素阻害剤 ,  *タンパク質メチルトランスフェラーゼ ,  ドラッグデザイン ,  化学合成 ,  in vivo実験 ,  in vitro実験 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  ラット ,  薬物動力学 ,  *抗腫瘍薬 ,  酵素基質複合体 ,  予測技法 ,  構造最適化 ,  *腫瘍マーカー
準シソーラス用語： HTS ,  分子ドッキングシミュレーション ,  分子ドッキングモデル ,  *SMYD2阻害剤 ,  *SMYD2 ,  薬物合成 ,  U2OS細胞

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (5件)： AZ-505 ,  LLY-507 ,  A-893 ,  BAY-598 ,  N-(3-ピロリジノプロピル)-6-[2-[4-(3,4-ジクロロフェネチル)ピペラジノ]フェニル]-1H-インダゾール-4-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (5件)： 基質 ,  拮抗 ,  阻害剤 ,  設計 ,  生物活性