A<sub>2A</sub>アデノシン受容体に対する新規非ヌクレオシド部分アゴニストとしての7-(プロリノール-N-イル)-2-フェニルアミノ-チアゾロ[5,4-d]ピリミジンの発見:分子モデリングからの予測

BHARATE Sandip B.; SINGH Baljinder; KACHLER Sonja; OLIVEIRA Ana; KUMAR Vikas; BHARATE Sonali S.; VISHWAKARMA Ram A.; KLOTZ Karl-Norbert; DE TERAN Hugo Gutierrez

文献

J-GLOBAL ID：201702281075399334 整理番号：17A0216180

A_2Aアデノシン受容体に対する新規非ヌクレオシド部分アゴニストとしての7-(プロリノール-N-イル)-2-フェニルアミノ-チアゾロ[5,4-d]ピリミジンの発見:分子モデリングからの予測

Discovery of 7-(Prolinol-N-yl)-2-phenylamino-thiazolo[5,4-d]pyrimidines as Novel Non-Nucleoside Partial Agonists for the A_2A Adenosine Receptor: Prediction from Molecular Modeling

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著者 (9件)： , , , , , , , ,
資料名：
巻： 59 号： 12 ページ： 5922-5928 発行年： 2016年06月23日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：短報発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

A_2Aアデノシン受容体(A_2AAR)アゴニストは脳心臓虚血,てんかん等の治療に重要な役割を果たすがA_2AARアゴニストの開発は非常に困難な作業である。そこで著者らはコンピュータ支援薬物デザイン法を用いて,A_2AAR結晶構造に基づき新規のA_2AARアゴニストの開発を試みた。著者らはチアゾロ[5,4-d]ピリミジンをアデノシンの生物学的等価体とし,複数の置換基をA_2AARに対する結合親和性を上げるものとしたモデルに加えた。また活性および不活性のA_2AAR立体構造についてドッキング試験を行い,最も一般的な結合の方向を決定してデザインを行った。その結果,強力かつ選択的A_2AAR部分アゴニストとして7-ピロリノール-置換チアゾロ-[5,4-d]ピリミジンを同定した。その内の2(フェニルアミノ)-7-[2(S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル]-チアゾロ[5,4-d]ピリミジン(10b)およびその臭素置換体(10l)は最も強力なアデノシンA_2AAR部分アゴニストであり,それぞれK_i値は200および153nMであった。また,共にA₁およびA₃受容体に比べて適度の選択性をA_2Aに対して示した。化合物10bは水,PBSおよびSFGに対し優れた溶解性を示した。

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循環系作用薬一般 , 抗てんかん薬・抗けいれん薬の基礎研究 , 薬物の合成

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A2Aアデノシン受容体に対する新規非ヌクレオシド部分アゴニストとしての7-(プロリノール-N-イル)-2-フェニルアミノ-チアゾロ[5,4-d]ピリミジンの発見:分子モデリングからの予測

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