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J-GLOBAL ID：201702285829844840   整理番号：17A0752072

ベラクトシンC-オルリスタットハイブリッドによるプロテアソーム及び脂肪酸シンターゼの二重阻害戦略

A strategy for dual inhibition of the proteasome and fatty acid synthase with belactosin C-orlistat hybrids

著者 (20件)： Zhu Mingzhao (Department of Chemistry & Biochemistry and CPRIT Synthesis and Drug-Lead Discovery Laboratory, Baylor University, Waco, TX 76706, USA) ,  Harshbarger Wayne D. (Department of Biochemistry & Biophysics, Texas A&M University, College Station, TX 77840, USA) ,  Robles Omar (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Krysiak Joanna (Department of Chemistry, Technische Universitaet Muenchen, Lichtenbergstr. 4, 85747 Garching, Germany) ,  Hull Kenneth G. (Department of Chemistry & Biochemistry and CPRIT Synthesis and Drug-Lead Discovery Laboratory, Baylor University, Waco, TX 76706, USA) ,  Cho Sung Wook (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Richardson Robyn D. (Sanford Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA, USA) ,  Yang Yanyan (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Garcia Andres (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Spiegelman Lindsey (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Ramirez Bianca (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Wilson Christopher T. (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Yau Ju Anne (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Moore James T. (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Walker Caitlen B. (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Sacchettini James C. (Department of Biochemistry & Biophysics, Texas A&M University, College Station, TX 77840, USA) ,  Liu Wenshe R. (Department of Chemistry, Texas A&M University, College Station, TX 77842, USA) ,  Sieber Stephan A. (Department of Chemistry, Technische Universitaet Muenchen, Lichtenbergstr. 4, 85747 Garching, Germany) ,  Smith Jeffrey W. (Sanford Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA, USA) ,  Romo Daniel (Department of Chemistry & Biochemistry and CPRIT Synthesis and Drug-Lead Discovery Laboratory, Baylor University, Waco, TX 76706, USA)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 11  ページ： 2901-2916  発行年： 2017年06月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 多くの癌の新たな標的である脂肪酸シンターゼ(FAS)がパルミチン酸の生合成に関与している一方で,癌の有効な細胞標的であるプロテアソームは細胞恒常性を維持するための中心である。いずれかの酵素系の摂動は増殖の減少及び最終的には細胞アポトーシスをもたらす。構造的類似性に基づいて,既知のプロテアソーム阻害剤であるベラクトシンCとFASのチオエステラーゼドメインの既知の阻害剤であるオルリスタットのハイブリッド分子が両方の酵素を阻害する可能性があると仮説を立てた。ここでは,これらの2つの酵素のいくつかの新規なβ-ラクトンベースの二重阻害剤の設計,合成及び酵素活性に導く原理証明の研究を示す。最も強力な阻害剤の後にモデル化されたアルキンプローブによる活性に基づくプロテオームプロファイリングを通した二重酵素ターゲティングの確認及び選択された誘導体の予備的な血清安定性試験も示した。これらの結果は,耐性を克服する能力を有する薬剤候補の開発のための新しいアプローチを可能にする,プロテアソーム及び脂肪酸シンターゼ-チオエステラーゼ(FAS-TE)の二重標的化のための概念の証明を提供する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： プロテイナーゼ阻害剤 ,  *抗腫瘍薬 ,  分子標的治療薬 ,  *プロテアソーム ,  *脂肪酸シンターゼ ,  分子設計 ,  ドラッグデザイン ,  ラクトン ,  化学合成 ,  構造活性相関 ,  カルボアミド ,  分枝鎖アミノ酸
準シソーラス用語： プロテアソーム阻害剤

著者キーワード (5件)： Beta-lactones ,  Inhibitor ,  Activity-based protein profiling ,  Structure-activity relationship studies ,  Serum stability

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (3件)： オルリスタット ,  ベラクトシンC ,  N⁶-[[(3S,4R)-2-オキソ-3-ヘキシルオキセタン-4α-イル]カルボニル]-N²-(ベンジルオキシカルボニル)-L-Lys-L-Ala-OBzl

タイトルに関連する用語 (5件)： ベラクトシンC ,  プロテアソーム ,  脂肪酸シンターゼ ,  阻害 ,  戦略