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J-GLOBAL ID：201702288188485735   整理番号：17A0216168

HCV阻害に有効な2′-デオキシ-2′-スピロオキセタンウリジン三リン酸の3′-5′-環状リン酸エステルプロドラッグである1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-イソプロポキシ-2-オキシドジヒドロ-4H,6H-スピロ[フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-7,2′-オキセタン]-6-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(JNJ-54257099)の発見

Discovery of 1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-Isopropoxy-2-oxidodihydro-4H,6H-spiro[furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinine-7,2′-oxetan]-6-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (JNJ-54257099), a 3′-5′-Cyclic Phosphate Ester Prodrug of 2′-Deoxy-2′-Spirooxetane Uridine Triphosphate Useful for HCV Inhibition

著者 (12件)： JONCKERS Tim H. M. (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  TAHRI Abdellah (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  VIJGEN Leen (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  BERKE Jan Martin (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  LACHAU-DURAND Sophie (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  STOOPS Bart (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  SNOEYS Jan (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  LECLERCQ Laurent (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  TAMBUYZER Lotke (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  LIN Tse-I (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  SIMMEN Kenny (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL) ,  RABOISSON Pierre (Janssen Infectious Diseases - Diagnostics BVBA, Beerse, BEL)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 12  ページ： 5790-5798  発行年： 2016年06月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： リンアミドエステル誘導体はHCV治療プロドラッグとして優れた特性を持つが立体中心を2つ持つことが開発・大規模製造を難しくさせること,また生体内分解で生じるフェノラートが毒性を有する可能性があるという問題点があった。こうした欠点のないヌクレオチドプロドラッグとして著者らは2′-デオキシ-2′-スピロオキセタンウリジン3リン酸とcAMPエステルプロドラッグの組み合わせにより優れた特性を有する新規誘導体が得られると考え1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-イソプロポキシ-2-オキシヨードジヒドロ-4H,6H-スピロ[フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィン-7,2′-オキセタン]-6-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物9,JNJ-54257099)を合成した。化合物9は遺伝子型1bのHCVに対し抗ウイルス活性を示さなかったが初代ヒト肝細胞とのin vitroインキュベーション等から強力なHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤である2′-デオキシ-2′-スピロオキセタンウリジン3リン酸を相当レベル形成することが分かった。またHCV感染マウスモデルでは経口投与によって用量依存的にHCVのウイルスRNA量が減少した。

シソーラス用語： *C型肝炎ウイルス ,  *抗ウイルス薬 ,  ヌクレオチド類似体 ,  *環状エーテル ,  *ウイルスタンパク質 ,  *RNAレプリカーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  プロドラッグ ,  環状ヌクレオチド ,  レプリコン ,  腫瘍細胞 ,  細胞毒性 ,  抗腫瘍作用 ,  病態モデル ,  マウス ,  ウイルス感染 ,  経口投与 ,  用量作用相関 ,  *窒素複素環化合物 ,  *スピロ化合物 ,  *酸素複素環化合物 ,  *ホスフィン誘導体 ,  化学合成 ,  ウラシルヌクレオチド ,  リボヌクレオチド
準シソーラス用語： Huh-7細胞 ,  *NS5Bポリメラーゼ ,  *オキセタン誘導体 ,  *ピリミジン誘導体 ,  *フラン誘導体 ,  薬物合成

分類 (2件)： 抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (3件)： ウリジン三りん酸 ,  JNJ-54257099 ,  1-[(3R)-1,2-ジデオキシ-5-O-[ヒドロキシ[ヒドロキシ(ジヒドロキシホスフィニルオキシ)ホスフィニルオキシ]ホスフィニル]-2,2-(オキシエチレン)-β-D-リボフラノース-1-イル]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン

タイトルに関連する用語 (10件)： HCV ,  阻害 ,  リン酸 ,  環状 ,  リン酸エステル ,  プロドラッグ ,  オキセタン ,  ピリミジン ,  ジオン ,  発見