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J-GLOBAL ID：201702288300457944   整理番号：17A0590810

絶対結合自由エネルギー計算からのリガンド選択性の予測

Predictions of Ligand Selectivity from Absolute Binding Free Energy Calculations

著者 (6件)： ALDEGHI Matteo (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  HEIFETZ Alexander (Evotec (U.K.) Ltd., Oxfordshire, GBR) ,  BODKIN Michael J. (Evotec (U.K.) Ltd., Oxfordshire, GBR) ,  KNAPP Stefan (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  KNAPP Stefan (Goethe Univ. Frankfurt, Frankfurt, DEU) ,  BIGGIN Philip C. (Univ. Oxford, Oxford, GBR)
資料名： Journal of the American Chemical Society  (Journal of the American Chemical Society)
巻： 139  号： 2  ページ： 946-957  発行年： 2017年01月18日 
JST資料番号： C0254A  ISSN： 0002-7863  CODEN： JACSAT  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 選択的結合性は安全性の高い薬剤開発には必要不可欠であり,前臨床標的検証に用いられる化合物の評価には重要な性能の一つである。最近の研究ではこの評価にあったって低分子化合物に対する相対結合自由エネルギー(RBFE)計算が有力とされ,限られたアミノ酸残基の蛋白質変異における自由エネルギーの変動を評価するのに有効であることが示された。しかし蛋白質間におけるアミノ酸残基が大きく異なる場合は実用的とは言い難い。それに対して絶対結合自由エネルギー計算(ABFE)は親和性予測に対する厳密なフレームワークをもたらし,この問題に対する一般的なアプローチを示す。本論文では複数の蛋白質に対するABFEの精確性を評価するために,種々の蛋白質結合ポケットを用いるABFEのロバスト性を試験するとともに,この計算方法のリガンド選択性の性能と有用性を評価した。即ちABFEを用い,この複合体の親和性および構造に関する情報無しの条件下で,22種のブロモドメインと3種のリガンド(RVX-OH,RVX-208およびブロモスポリン)から成る36種の複合体の親和性を計算した。これらの結果を等温滴定熱量測定データと比較し,薬剤設計への適用の可能性に関してこの計算法の有用性を論議した。他のすべての蛋白質にこの計算方法を適用するためには未だその精度が十分であるとは言い難いが,本研究で示されたABFEの予測性能はその精度を上げる努力をすることによって利用可能なものになるであろう。

シソーラス用語： 結合部位 ,  自由エネルギー ,  結合 ,  親和性 ,  酵素基質複合体 ,  熱量測定 ,  *エネルギー計算 ,  *分子間相互作用 ,  ブロモドメイン ,  リガンド結合 ,  結合自由エネルギー ,  等温滴定熱量測定
準シソーラス用語： *自由エネルギー計算 ,  *絶対結合自由エネルギー ,  蛋白質リガンド相互作用

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (3件)： RVX-208 ,  RVX-OH ,  ブロモスポリン

タイトルに関連する用語 (4件)： 結合自由エネルギー ,  計算 ,  リガンド ,  予測