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J-GLOBAL ID：202402235697770023   整理番号：24A0125903

Ascembl試験における≧2チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)後の慢性骨髄白血病における慢性骨髄性白血病の臨床転帰に及ぼす血液癌関連遺伝子における突然変異の影響【JST・京大機械翻訳】

Impact of Mutations in Blood Cancer-Related Genes on Clinical Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) after ≧2 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in the Ascembl Trial

著者 (11件)： Branford Susan (Genetics and Molecular Pathology, SA Pathology, Adelaide, Australia) ,  Hochhaus Andreas (Universitaetsklinikum Jena, Jena, Germany) ,  Mauro Michael (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY) ,  Minami Yosuke (National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan) ,  Rea Delphine (Hematology Department, Hopital Saint-Louis, Paris, France) ,  Boquimpani De Moura Freitas Carla Maria (HEMORIO, State Institute of Hematology Arthur de Siquiera Cavalcanti, RIO DE JANEIRO/RJ, Brazil) ,  Serrano-Fernandez Pablo (Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) ,  Obourn Vanessa (Novartis Institutes For Biomedical Research, Cambridge, MA) ,  Bruederle Andreas (Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) ,  Espurz Noemi (Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) ,  Hughes Timothy P (South Australian Health and Medical Research Institute (SAHMRI), Adelaide, Australia)
資料名： Blood  (Blood)
巻： 142  号： S1  ページ： 449  発行年： 2023年 
JST資料番号： H0084A  ISSN： 0006-4971  CODEN： BLOOA  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 血液癌関連遺伝子における体細胞変異はCML-APにおいて一般的に検出される。最も頻繁に変異した遺伝子は,RUNX1,ASXL1IKZF1(サブミクロスコピック欠失)およびBCR:ABL1(キナーゼドメイン変異)である。ASXL1はCML診断で最も頻繁に検出される変異(≒9%)である。しかし,≧2TKIで以前に治療されたCML-CP患者(pts)における血液癌関連遺伝子における変異の発生率と影響は,ゲノム研究が診断時または進行時にptsに集中しているので,記述されていない。フェーズ3のASCEMBL研究において,2年以上の追跡調査で,アシミニブ(ASC)は,≧2のTKI後のCML-CPを有するptsにおいて,優れた有効性対ボスチニブ(BOS)を示し続けており,この集団における癌遺伝子体細胞変異の分析は,治療後の病気の処理または特性を研究するためのptsの応答への更なる洞察を明らかにする可能性がある。ここでは,頻度,共起性,および臨床結果,特に主要な分子応答(MMR)および治療失敗(TF;有効性または不耐性の欠如による中断として定義される)との突然変異の関連を含む,ASCEMBL pt集団における変異体の記述分析を提示する。CML-CPの成人は,それらの最後のTKIの耐性を有する≧2TKI,または2013年欧州Leukemiaet推奨およびBCRのない有効性の欠如を以前に治療した:ABL1 T315IまたはV299L突然変異は,1日1回,1日2回またはBOS500mgを1日2回,ASC40mgに無作為化した。DNAは,ベースライン(BL)と治療終了時(EOT;治療中止として定義された)の血液から分離され,治療中止として定義された。ABL1とIKZF1欠失を含む血液癌における89の共通変異遺伝子の次世代配列決定パネルを用いて,病原性の判定基準を満たした体細胞変異を検出した。BCR::ABL1IS≧2%の試料のみが白血病細胞の変異を検出するレベルであった。年齢,性別,治療,および以前のTKI中断(有効性の欠如)に対する理由を調整した多変量Cox比例ハザード回帰モデルを用いて,BL変異の予後値を決定した。合計233のptsをASC(n=157)またはBOS(n=76)にランダム化した。BLで利用可能な配列データを有する162のpts(ASC,n=110;BOS,n=52)のうち,102は≧1突然変異:ASCで69(63%),BOSで33(63%)であった。全体で,159の突然変異がBLで23の遺伝子で検出され,0から5までの範囲であった。中央値変異対立遺伝子頻度(VAF)は19.6%(範囲,0.9%~58%)であった。ASXL1(ptsの31%)とABL1キナーゼドメイン(ptsの17%)が最も頻繁に検出された。BLで≧1のABL1変異を有する27のptsのうち,85%は≧1の他の変異癌遺伝子を持っていた。BLでのASXL1とABL1変異の共起は162ptsのうち12(7.4%)で報告されており,これはこのデータセットにおけるこれら遺伝子個々の頻度に基づく予想2.9%より高かった。RUNX1とIKZF1変異はBLでCML-CPで稀であった。BLでテストした162のptsのうち,73はTFと利用可能なサンプルで,疾患の進行による3つのptsの中止のみを伴うEOTで分析できた。BLでの変異の存在は162pts(Figure1)の全コホートにおけるTFの有意な予後であった。未調整分析において,BLでのVAF>5%のASXL1変異の存在はTFの予後因子であった。TFの73ptsにおいて,ほとんどのBL変異もEOT(48/54キャリアの110/116変異)(Figure2)で検出された。EOTで≧1変異を獲得した15のptsのうち,9はABL1変異を獲得した。個々のまたは遺伝子レベルでの単一変異はMMRの予後ではなかった。ptsがASCまたはBOSの割り当てられた治療によって調べられたとき,突然変異はMMRまたはTFの予測ではなかった。ASXL1変異はCML診断で最も頻繁に検出され,以前に≧2TKIで治療されたCML-CPを有するptsの本研究においてBLで濃縮され,それはTKI耐性における役割と一致する。RUNX1およびIKZF1変異は,CMLの加速または爆風相の進行と関連するが,このpt集団において非常に稀であり,CML疾患進行におけるそれらの役割を支持した。BCR:ABL1変異とCML-CPにおける血液癌遺伝子変異の高頻度は,癌遺伝子変異が個々のptsにおけるTKIへの応答を修飾できるので,重要な所見である。BLでの任意の体細胞癌変異の存在はTFの予後であった。これらの突然変異は,治療後のTFのより高いリスクにある可能性があるptsを同定できる潜在的バイオマーカーとして役立つ可能性がある。Copyright 2024 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： DNA【核酸】 ,  *遺伝子 ,  *抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  *骨髄 ,  体細胞 ,  *突然変異 ,  突然変異体 ,  予後 ,  回帰モデル ,  母集団 ,  癌遺伝子 ,  転写因子 ,  バイオマーカー ,  *慢性骨髄性白血病 ,  *分子標的治療薬 ,  *チロシンキナーゼ阻害剤 ,  RUNX1 ,  遺伝的変異
準シソーラス用語： 遺伝子変異 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 血液の腫よう  (GK04000M)

タイトルに関連する用語 (9件)： 試験 ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  慢性 ,  骨髄 ,  白血病 ,  慢性骨髄性白血病 ,  臨床転帰 ,  血液 ,  突然変異