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J-GLOBAL ID：201702243488435581   整理番号：17A0216139

X線フラグメントスクリーニングを通じて発見されたヒトリポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA₂)における新規結合ポケットの探究

Exploitation of a Novel Binding Pocket in Human Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA₂) Discovered through X-ray Fragment Screening

著者 (29件)： WOOLFORD Alison J.-A. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  PERO Joseph E. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  ARAVAPALLI Sridhar (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  BERDINI Valerio (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  COYLE Joseph E. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  DAY Philip J. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  DODSON Andrew M. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  GRONDIN Pascal (GlaxoSmithKline, Les Ulis, FRA) ,  HOLDING Finn P. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  LEE Lydia Y. W. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  LI Peng (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MANAS Eric S. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MARINO Joseph, Jr. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MARTIN Agnes C. L. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  MCCLELAND Brent W. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MCMENAMIN Rachel L. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  MURRAY Christopher W. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  NEIPP Christopher E. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  PAGE Lee W. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  PATEL Vipulkumar K. (GlaxoSmithKline, Stevenage, GBR) ,  POTVAIN Florent (GlaxoSmithKline, Les Ulis, FRA) ,  RICH Sharna (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  RIVERO Ralph A. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  SMITH Kirsten (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  SOMERS Donald O. (GlaxoSmithKline, Stevenage, GBR) ,  TROTTET Lionel (GlaxoSmithKline, Les Ulis, FRA) ,  VELAGALETI Ranganadh (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  WILLIAMS Glyn (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  XIE Ren (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 11  ページ： 5356-5367  発行年： 2016年06月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 心血管疾患などの炎症に関連するヒトリポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA₂)に対する新規阻害剤を開発するために,X線フラグメントスクリーニングを行った。スクリーニングによって合計34種類のLp-PLA₂結合性のフラグメントを特定した。フラグメントとLp-PLA₂のX線結晶構造解析の結果から,Lp-PLA₂の異なる領域に結合する複数のフラグメントを特定できた。そのうちのいくつかは蛋白質側鎖の移動によって作り出されたポケットに結合することが分かった。ポケットの構造に基づいてそれらフラグメントの最適化を行うことで,Lp-PLA₂に対して1.4nMのIC₅₀値を示す,3-(3-{[2-(2-アミノエトキシ)-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オールトリフルオロ酢酸を得た。本化合物は薬物動態が適切ではなかった。これら知見は新規結合ポケットを標的とする新規Lp-PLA₂阻害剤の開発に役立つ。

シソーラス用語： *ホスホリパーゼA2 ,  *酵素阻害剤 ,  炎症 ,  *スクリーニング ,  ドラッグデザイン ,  製品開発 ,  X線構造解析 ,  結晶構造 ,  活性部位 ,  結合部位 ,  薬物動力学 ,  分子設計 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： *リポ蛋白関連ホスホリパーゼA2 ,  *フラグメントスクリーニング ,  フラグメントベース・ドラッグディスカバリー ,  X線結晶構造解析 ,  ピラゾール誘導体

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： 2-メトキシ-3-[3-[2′,6-ジメチル-4-(2-アミノエトキシ)ビフェニル-3-イルアミノ]-1H-ピラゾール-1-イル]-1-プロパノール・トリフルオロ酢酸塩

タイトルに関連する用語 (8件)： X線 ,  フラグメントスクリーニング ,  発見 ,  ヒト ,  リポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2 ,  LP ,  PLA2 ,  結合ポケット