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J-GLOBAL ID：200902257848992758   整理番号：08A1254758

BMP I型受容体の阻害は異所性骨形成を低下させる

BMP type I receptor inhibition reduces heterotropic ossification

著者 (15件)： YU Paul B (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  DENG Donna Y (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LAI Carol S (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  HONG Charles C (Vanderbilt Univ. School of Medicine, Tennessee, USA) ,  CUNY Gregory D (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BOUXSEIN Mary L (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  HONG Deborah W (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  MCMANUS Patrick M (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KATAGIRI Takenobu (Saitama Medical Univ., Saitama, JPN) ,  SACHIDANANDAN Chetana (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KAMIYA Nobuhiro (National Inst. of Health, North Carolina, USA) ,  FUKUDA Tomokazu (National Inst. of Health, North Carolina, USA) ,  MISHINA Yuji (National Inst. of Health, North Carolina, USA) ,  PETERSON Randall T (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BLOCH Kenneth D (Harvard Medical School, Massachusetts, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 14  号： 12  ページ： 1363-1369  発行年： 2008年12月01日 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 進行性骨化性繊維異形成症(FOP)は筋組織を主とする軟部組織において進行性の生後骨形成を示す先天性疾患であり,有効な治療方法は知られていない。罹患患者はACVR1遺伝子に保存された変異を有しており,この遺伝子がコードする骨形成タンパク質(BMP)I型受容体であるアクチビン受容体様キナーゼ2(ALK2)の構成的活性化がこの変異により引き起こされると考えられている。今回我々は,ALK2の207番目のアミノ酸のグルタミンからアスパラギン酸への置換によって得られる構成的活性型ALK2(caALK2)をコードする誘導型遺伝子をマウスの筋肉内で発現させると,異所性の軟骨内骨形成,関節の融合と機能障害が生じ,ヒトFOPの主要症状の表現型模写となることを示す。BMP I型受容体キナーゼの特異的阻害剤LDN-193189は,caALK2をアデノウイルスにより発現させた組織で,BMPのシグナル伝達因子であるSmad1,Smad5とSmad8の活性化を阻害し,異所性骨形成と機能障害を軽減する。Creを発現するアデノウイルス(Ad.Cre)によるcaALK2の誘導性発現とは対照的に,caALK2の全身的な生後発現だけでは異所性骨形成は起こらないが,コントロールのアデノウイルスによる感染と組み合わせると,異所性の骨形成が誘導された。コルチコステロイド治療は,Ad.Creを注射した変異体マウスで骨形成を阻害したことから,caALK2の発現と炎症性環境の両方がこのモデルでの異所性骨形成発生に必要であることが示唆される。以上の結果から,FOPの病態発現におけるALK2キナーゼ活性の調節不全の役割が裏付けられ,BMP I型受容体活性の低分子による阻害がFOPや過剰なBMPシグナル伝達を伴う異所性骨形成症候群の治療に有効である可能性が示唆される。Copyright Nature Publishing Group 2008

シソーラス用語： *セリン/トレオニンキナーゼ ,  *情報伝達受容体 ,  *異所性骨化 ,  *骨形成不全症 ,  *突然変異 ,  *サイトカイン受容体 ,  細胞情報伝達 ,  DNA結合タンパク質 ,  アダプタータンパク質 ,  リンタンパク質 ,  転写因子 ,  マウス ,  表現型 ,  酵素活性度 ,  *炎症
準シソーラス用語： *BMP受容体1 ,  *進行性骨化性線維形成異常症 ,  *II型アクチビン受容体 ,  Smad1蛋白質 ,  Smad5蛋白質 ,  Smad8蛋白質

分類 (2件)： 運動器系の基礎医学  (GG01020B) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

タイトルに関連する用語 (4件)： BMP ,  受容体 ,  阻害 ,  異所性骨形成