インフルエンザウイルスポリメラーゼのキャップスナッチング・エンドヌクレアーゼは,PAサブユニットに存在する

DIAS Alexandre; BOUVIER Denis; CREPIN Thibaut; MCCARTHY Andrew A.; MCCARTHY Andrew A.; HART Darren J.; HART Darren J.; BAUDIN Florence; CUSACK Stephen; CUSACK Stephen; RUIGROK Rob W. H.

文献

J-GLOBAL ID：200902269110799994 整理番号：09A0423350

インフルエンザウイルスポリメラーゼのキャップスナッチング・エンドヌクレアーゼは,PAサブユニットに存在する

The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit

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資料名：
巻： 458 号： 7240 ページ： 914-918 発行年： 2009年04月16日
JST資料番号： D0193B ISSN： 0028-0836 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

インフルエンザウイルスのポリメラーゼは,PA,PB1,PB2の3つのサブユニットからなるヘテロ三量体で,ウイルス感染細胞中でウイルスRNAゲノムの8つに分かれた領域の複製と転写を行う。このポリメラーゼは,独特な「キャップスナッチング(cap-snatching)」機構によって細胞の転写産物からキャップをもつ短いプライマーを作製し,これを使ってウイルスメッセンジャーRNAを合成する。PB2サブユニットが宿主のmRNA前駆体の5′キャップに結合し,その後,ウイルスエンドヌクレアーゼがキャップから10~13ヌクレオチドのところを切断する。このエンドヌクレアーゼはこれまで,PB2サブユニットかPB1サブユニットに存在すると考えられていた。今回我々は生化学研究および構造研究により,このエンドヌクレアーゼの活性部位がPAサブユニットのアミノ末端側209残基に含まれることを明らかにする。このドメインには,マンガンイオンで強く活性化される内在性のRNA,DNAエンドヌクレアーゼ活性があり,完全な三量体ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性の既知の特徴と一致する。また,このエンドヌクレアーゼ活性は,インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼの阻害剤として知られる2,4-ジオキソ-4-フェニルブタン酸によって阻害される。PAドメインの結晶構造から,リゾルベースやII型制限エンドヌクレアーゼによく似たコア構造が明らかになった。活性部位はインフルエンザウイルスすべてで保存されている1個のヒスチジン残基と集まった3個の酸性残基からなり,これらが2個のマンガンイオンと結合し,その立体配置は金属イオン2個を必要とするほかのエンドヌクレアーゼとよく似ている。活性部位の2個の残基が変異すると,ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が特異的に失われることは,既に知られている。これらの結果は,新しい抗インフルエンザ薬となる可能性のあるエンドヌクレアーゼ阻害剤の最適化を促進するだろう。Copyright Nature Publishing Group 2009

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分子構造

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