カスパーゼインヒビター | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】本発明は、式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体、ならびにカスパーゼの活性を抑制する際の上記誘導体の用途に関する。本発明はまた、イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防止するための医薬組成物ならびにその製造法に関する。本発明に係るイソオキサゾリン誘導体は、カスパーゼによる疾病、例えば、細胞が異常に死亡する疾病、痴呆、脳卒中、AIDS、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による肝損傷、敗血症、臓器移植拒絶反応および抗炎症などの治療に効果的に用いられ得る。

式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体:【化1】[式中、 R及びR'は、それぞれ独立して、水素、単純アルキル鎖(-SAC)、単純シクロアルキル(-SCAC)、芳香族(-Ar)、または芳香族で置換された単純アルキル鎖(-SAC-Ar)を表し; R<SP>1</SP>は、-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Arを表すか、あるいは、アミノ酸の側鎖または-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>COOZ(式中、nは1または2であり、Zは水素、-SAC、-Arまたは-SCACである)を表し; R<SP>3</SP>は、-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Arまたはアミノ酸の側鎖を表し; R<SP>2</SP>は、-H、-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Arを表すか、あるいはアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>(O)<SB>m</SB>R<SP>5</SP>(式中、R<SP>5</SP>=-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar;n=0,1または2;m=0または1)または-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>OC(=O)R<SP>6</SP>(式中、R<SP>6</SP>=-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Ar;n=1または2)を表し; R<SP>4</SP>は、 a)?@アミノ酸のキラル炭素に結合されたカルボキシル基がアミン基に結合してアミド結合を形成し、?Aアミノ酸のキラル炭素がRまたはS配置のいずれかを有し、?Bアミノ酸のキラル炭素に結合されたアミノ基が、ホルミル、アセチル、プロピル、シクロプロピルカルボニル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイルまたはシクロプロピルアミノカルボニル、あるいは水素原子で代替され得るアミノ基によって保護され、?C側鎖のカルボキシル基が-SACまたは-SCACと共にエステル基を形成し得る、アミノ酸残基、 b)-C(=O)R<SP>7</SP>(式中、R<SP>7</SP>=-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar)、-CO<SB>2</SB>R<SP>8</SP>(式中、R<SP>8</SP>=水素またはR<SP>7</SP>)、-C(=O)NR<SP>8</SP>R<SP>8</SP>、-SOR<SP>7</SP>、-SO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>または-C(=O)CH=CH-Ar、 c)-(C=O)-L-CO<SB>2</SB>R<SP>8</SP>[式中、Lは、C<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>3-8</SB>シクロアルキル、フラン、チオフェン、ジアゾ-ル(1,2または1,3)、トリアゾール(1,2,3または1,3,4)、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアジン(1,2または1,3または1,4)、トリアジン、-Ph(-R<SP>9</SP>)-(式中、R<SP>9</SP>=H、F、Cl、Br、I、CHO、OH、OCH<SB>3</SB>、CF<SB>3</SB>、OCF<SB>3</SB>、CN、C(=O)Me)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,4-ジオキサン、-CH=C(R<SP>10</SP>)-(式中、R<SP>10</SP>=H、メチル、エチル)、-CH=CHCH(R<SP>10</SP>)-、-CH(OR<SP>10</SP>)CH<SB>2</SB>-、-CH<SB>2</SB>C(=O)CH<SB>2</SB>-、-C(=O)CH<SB>2</SB>CH<SB></SB><SB>2</SB>-よりなる群から選択される二価(=二重置換できる)のリンカーを表す]を表し、 R<SP>1</SP>及び隣接したR'ならびに/またはR<SP>3</SP>及び隣接したRが互いに連結して環式化合物を形成する場合、R<SP>1</SP>-R'またはR<SP>3</SP>-Rは、共に、-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-または-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>13</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-(式中、n+m<9、R<SP>13</SP>=-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar、-C(=O)-SAC、-C(=O)-SCAC、-C(=O)-Arまたは-C(=O)-SAC-Ar)を表し; Xは、-CN、-CHO、-C(=O)R<SP>14</SP>(式中、R<SP>14</SP>=-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Arまたは-CHN<SB>2</SB>)、-C(=O)OR<SP>15</SP>(式中、R<SP>15</SP>=-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Ar)、-CONR<SP>16</SP>R<SP>17</SP>(式中、R<SP>16</SP>及びR<SP>17</SP>は、それぞれ、-H、-SAC、-O-SAC-、-SCAC、-Arまたは-SAC-Arを表す)、-C(=O)CH<SB>2</SB>O(C=O)Ar"(式中、Ar"=F、Cl、Br、IまたはCH<SB>3</SB>によって2,6-二置換されたフェニル)、-C(=O)CH<SB>2</SB>OR<SP>18</SP>(式中、R<SP>18</SP>は、-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Arを表す)または-C(=O)CH<SB>2</SB>OC(=O)R<SP>19</SP>(式中、R<SP>19</SP>=-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Ar)を表すか、あるいは、 Xは-COCH<SB>2</SB>-Wを表し、式中、Wは、-N<SB>2</SB>、-F、-Cl、-Br、-I、-NR<SP>20</SP>R<SP>21</SP>または-SR<SP>22</SP>(式中、R<SP>20</SP>、R<SP>21</SP>及びR<SP>22</SP>は、それぞれ独立して、-SAC、-SCAC、-Arまたは-SAC-Arを表すか、あるいは、R<SP>20</SP>及びR<SP>21</SP>が連結して環式化合物を形成する)を表すか、あるいは、Wは、【化2】[式中、Yは、-OH、OR<SP>23</SP>(式中、R<SP>23</SP>=-SACまたは-SCAC)、-C(=O)R<SP>24</SP>(式中、R<SP>24</SP>=-H、-SACまたは-SCAC)、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NC、-N<SB>3</SB>、-CO<SB>2</SB>H、-CF<SB>3</SB>、-CO<SB>2</SB>R<SP>25</SP>(式中、R<SP>25</SP>=-SACまたは-SCAC)、-C(=O)NHR<SP>26</SP>(式中、R<SP></SP><SP>26</SP>=-SACまたは-SCAC)および-C(=O)NR<SP>27</SP>R<SP>28</SP>(式中、R<SP>27</SP>、R<SP>28</SP>=-SACまたは-SCAC)を表し、Yは、一置換されていても、オーダー及び種類に関係なくその最大限度で多置換されていてもよい]を表す]。

C07D261/04 , A61K 31/42 , A61K 31/422 , A61K 31/454 , A61K 31/4709 , A61K 31/4725 , A61P 1/04 , A61P 1/16 , A61P 3/10 , A61P 9/00 , A61P 9/10 , A61P 19/02 , A61P 25/28 , A61P 29/00 , A61P 29/00 101 , A61P 31/04 , A61P 31/12 , A61P 31/18 , A61P 31/20 , A61P 37/00 , A61P 37/02 , A61P 43/00 105 , C07D413/12 , C07D413/14 , C07B 61/00 300 , C07M 7:00

4C056AA01 , 4C056AB01 , 4C056AC01 , 4C056AD01 , 4C056AE02 , 4C056AF01 , 4C056AF05 , 4C056AF06 , 4C056FA14 , 4C056FB17 , 4C056FC01 , 4C063AA01 , 4C063AA03 , 4C063BB07 , 4C063CC51 , 4C063CC76 , 4C063DD06 , 4C063DD14 , 4C063DD15 , 4C063DD51 , 4C063EE01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086AA04 , 4C086BC07 , 4C086GA02 , 4C086GA08 , 4C086GA09 , 4C086GA12 , 4C086GA16 , 4C086MA01 , 4C086MA02 , 4C086MA04 , 4C086MA05 , 4C086MA52 , 4C086MA55 , 4C086MA63 , 4C086MA66 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA68 , 4C086ZA75 , 4C086ZA94 , 4C086ZB05 , 4C086ZB07 , 4C086ZB11 , 4C086ZB15 , 4C086ZB35 , 4C086ZC20 , 4C086ZC35 , 4C086ZC42 , 4C086ZC55 , 4H039CA71 , 4H039CE40

審査官引用 (1件)

ペプチド類
公報種別：公開公報出願番号：特願平6-035748 出願人：サンド・アクチエンゲゼルシヤフト

審査官引用 (1件)

Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bioorganic Chemistry, 1998, Vol.2, P359-365