特許

J-GLOBAL ID：200903076735520131

Aβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン

発明者： リチャード イー.オルソン
出願人/特許権者： デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
代理人 (1件)： 谷 義一 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-590572
公開番号（公開出願番号）：特表2003-523932
出願日： 1999年12月23日
公開日（公表日）： 2003年08月12日
要約：

【要約】本発明は、式(I)を有する新規ラクタム類、それらの医薬組成物およびそれらの使用方法に関する。これらの新規化合物はアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Aβ-ペプチドの生成を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を予防するように作用する。さらに具体的には、本発明はアルツハイマー病およびダウン症候群などβ-アミロイド生成に関連した神経疾患の治療に関する。【化1】

請求項（抜粋）：

式(I)で表される化合物 【化1】または、それらの薬剤として許容される塩若しくはプロドラッグであって、式中: Qは、-NR1R2であり、 R1は、それぞれの場合に、独立して、H、0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、0〜3個のR1bで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR1bで置換されたC6〜C10アリール、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR1bで置換されている複素環、から選択され、 R1aは、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C6アルキル、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0〜3個のR1bで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR1bで置換されたC6〜C10アリール、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR1bで置換されている複素環、から選択され、 R1bは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され、R2は独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10炭素環、C6〜C10アリール、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環から選択され、 R3は、-(CR7R7a)n-R4、-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、-(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、または-(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4であり、 nは、0、1、2、または3であり、 mは、0、1、2、または3であり、 R3aは、H、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルケニルオキシであり、 R4は、H、OH、OR14a、0〜3個のR4aで置換されたC1〜C6アルキル、0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルケニル、0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルキニル、0〜3個のR4bで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR4bで置換されたC6〜C10アリール、または、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR4bで置換されており、 R4aは、それぞれの場合に、独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、0〜3個のR4bで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR4bで置換されたC6〜C10アリール、または窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR4bで置換された複素環から選択され、 R4bは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C4ハロチオアルキル-S-から選択され、 R5は、H、OR14、0〜3個のR5bで置換されたC1〜C6アルキル、0〜3個のR5bで置換されたC1〜C6アルコキシ、0〜3個のR5bで置換されたC2〜C6アルケニル、0〜3個のR5bで置換されたC2〜C6アルキニル、0〜3個のR5cで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR5cで置換されたC6〜C10アリール、または窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR5cで置換されており、 R5aは、H、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、またはC2〜C4アルケニルオキシであり、 R5bは、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、0〜3個のR5cで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR5cで置換されたC6〜C10アリール、または窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR5cで置換された複素環から選択され、 R5cは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C4ハロチオアルキル-S-から選択され、 R6は、H、0〜3個のR6aで置換されたC1〜C6アルキル、0〜3個のR6bで置換されたC3〜C10炭素環、0〜3個のR6bで置換されたC6〜C10アリールであり、 R6aは、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、アリールまたはCF3から選択され、 R6bは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され、 R7は、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、フェニルおよびC1〜C4アルキルから選択され、 R7aは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1〜C4アルキルから選択され、 R7bは、独立してHおよびC1〜C4アルキルから選択され、 環Bは7員のラクタムであり、このラクタムは飽和、部分飽和または不飽和であり、追加的ラクタム炭素はそれぞれ0〜2個のR11で置換されており、およびこのラクタムは任意に-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N=、-NH-、および-N(R10)-から選択されたヘテロ原子を含み、 さらに、隣接した原子上の2個のR11置換基は、一緒になってベンゾ融合基を形成することが可能で、前記ベンゾ融合基は0〜4個のR13で置換されており、 さらに、隣接した原子上の2個のR11置換基は、一緒になって5から6員のヘテロアリール融合基を形成することが可能で、前記5から6員のヘテロアリール融合基はN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員のヘテロアリール融合基は0〜3個のR13で置換されており、 さらに、同一または隣接した炭素原子上の2個のR11置換基は、一緒になって0〜3個のR13で置換されたC3〜C6炭素環を形成することが可能であり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、0〜3個のR10aで任意に置換されたC1〜C6アルキル、0〜4個のR10bで置換されたC6〜C10アリール、0〜3個のR10bで置換されたC3〜C10炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR10bで置換されており、 R10aは、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3、または0〜4個のR10bで置換されたアリールから選択され、 R10bは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C4ハロアルキル-S-から選択され、 R11は、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、0〜3個のR11aで任意に置換されたC1〜C6アルキル、0〜3個のR11bで置換されたC6〜C10アリール、0〜3個のR11bで置換されたC3〜C10炭素環、または、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から10員の複素環であって、前記5から10員の複素環が0〜3個のR11bで置換された複素環から選択され、 R11aは、それぞれの場合に、独立して、H、C1〜C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0〜3個のR11bで置換されたフェニル、0〜3個のR11bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、並びに、窒素、酸素、および硫黄から選択された1から4個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環であって、前記5から6員の複素環が0〜3個のR11bで置換された複素環から選択され、 R11bは、それぞれの場合に、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C4ハロチオアルキル-S-から選択さ・・・

IPC (12件)：

C07D223/16 ,  A61K 31/55 ,  A61K 31/551 ,  A61K 31/5513 ,  A61P 25/00 ,  A61P 25/28 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D223/18 ,  C07D243/12 ,  C07D243/14 ,  C07D243/24 ,  C07D401/04

FI (12件)：

C07D223/16 A ,  A61K 31/55 ,  A61K 31/551 ,  A61K 31/5513 ,  A61P 25/00 ,  A61P 25/28 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D223/18 ,  C07D243/12 ,  C07D243/14 ,  C07D243/24 ,  C07D401/04

Fターム (20件)：

4C063AA01 ,  4C063BB01 ,  4C063CC37 ,  4C063DD12 ,  4C063EE01 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086BC32 ,  4C086BC53 ,  4C086BC56 ,  4C086BC73 ,  4C086GA07 ,  4C086GA08 ,  4C086MA04 ,  4C086NA14 ,  4C086ZA01 ,  4C086ZA16 ,  4C086ZC02 ,  4C086ZC20

引用特許：

審査官引用 (4件)

• Aβタンパク質生成阻害剤としてのスクシノイルアミノラクタム類
  公報種別：公表公報   出願番号：特願2000-563629   出願人：デュポンファーマシューティカルズカンパニー
• ラクタム含有ヒドロキサム酸誘導体、その製造およびメタロプロテアーゼ基質の阻害剤としての使用
  公報種別：公表公報   出願番号：特願平8-528560   出願人：ザプロクターアンドギャンブルカンパニー
• Fasリガンド可溶化抑制薬
  公報種別：公開公報   出願番号：特願平8-257868   出願人：鐘紡株式会社
• 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
  公報種別：公開公報   出願番号：特願平9-033573   出願人：塩野義製薬株式会社

引用文献：

審査官引用 (1件)

• Trends in Neurosciences, 1998, vol.21, No.2, p.75-80