Aβタンパク質生成阻害剤としてのスクシノイルアミノラクタム類 | 特許情報

【要約】本発明は、薬物および生物に影響を及ぼす性質を持つ式(I)のラクタム類またはその薬剤学的に許容される塩またはプロドラッグ、それらの薬剤組成物、およびそれらの使用方法に関する。これらの新規な化合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Aβ-ペプチドの生成を阻害し、それによりアミロイドタンパク質の神経学的な(neurological)沈着物の形成を抑制することに役立つ。より具体的には、本発明はアルツハイマー病およびダウン症候群などのβ-アミロイド生成に関する神経学的な障害に関する。

式(I)で表される化合物、【化1】またはその薬剤学的に許容される塩またはプロドラッグであって、式中、 Qは、-OR<SP>1</SP>または-NR<SP>1</SP>R<SP>2</SP>であり; R<SP>1</SP>は、それぞれの場合に、H;0〜3個のR<SP>1a</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル;0〜3個のR<SP>1a</SP>で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル;0〜3個のR<SP>1</SP><SP>b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;0〜3個のR<SP>1b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB></SB><SB>10</SB>アリール;および0〜3個のR<SP>1b</SP>で置換された5〜10員の複素環基から独立して選択され; R<SP>1a</SP>は、それぞれの場合に、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、OR<SP>14</SP>、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>;0〜3個のR<SP>1b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;0〜3個のR<SP>1b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>1</SB><SB>0</SB>アリール;および0〜3個のR<SP>1b</SP>で置換された5〜6員の複素環基から独立して選択され; R<SP>1b</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシから独立して選択され; R<SP>2</SP>は、H、NH<SB>2</SB>、OH、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基、C<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリールおよび5〜10員の複素環基から独立して選択され; R<SP>3</SP>は、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-S-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-O-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-N(R<SP>7b</SP>)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP></SP><SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-S(=O)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-S(=O)<SB>2</SB>-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-C(=O)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-N(R<SP>7b</SP>)C(=O)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-C(=O)N(R<SP>7b</SP>)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-N(R<SP>7b</SP>)S(=O)<SB>2</SB>-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>、または-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>n</SB>-S(=O)<SB>2</SB>N(R<SP>7b</SP>)-(CR<SP>7</SP>R<SP>7a</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>4</SP>であり; nは、0、1、2、または3であり; mは、0、1、2、または3であり; R<SP>3a</SP>は、H、OH、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、またはC<SB></SB><SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニルオキシであり; R<SP>4</SP>は、H、OH、OR<SP>14a</SP>、0〜3個のR<SP>4a</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、0〜3個のR<SP>4a</SP>で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル、0〜3個のR<SP>4a</SP>で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルキニル、0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基、0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール、または0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>4a</SP>は、それぞれの場合に、H、F、Cl、Br、I、CF<SB>3</SB>、0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基、0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール、または0〜3個のR<SP>4b</SP>で置換された5〜10員の複素環基から独立して選択され; R<SP>4b</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、アセチル、SCH<SB>3</SB>、S(=O)CH<SB>3</SB>、S(=O)<SB>2</SB>CH<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロチオアルコキシから独立して選択され; R<SP>5</SP>は、H、OR<SP>14</SP>;0〜3個のR<SP>5b</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル;0〜3個のR<SP>5b</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ;0〜3個のR<SP>5b</SP>で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル;0〜3個のR<SP>5b</SP>で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルキニル;0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール;または0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>5a</SP>は、H、OH、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>2</SB>〜C<SB></SB><SB>4</SB>アルケニル、またはC<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニルオキシであり; R<SP>5b</SP>は、それぞれの場合に、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、CF<SB>3</SB>、OR<SP>14</SP>、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>;0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>1</SB><SB>0</SB>アリール;または0〜3個のR<SP>5c</SP>で置換された5〜10員の複素環基から独立して選択され; R<SP>5c</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、アセチル、SCH<SB>3</SB>、S(=O)CH<SB>3</SB>、S(=O)<SB>2</SB>CH<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロチオアルコキシから独立して選択され; R<SP>6</SP>は、H;0〜3個のR<SP>6a</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル;0〜3個のR<SP>6b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;または0〜3個のR<SP>6b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリールであり; R<SP>6a</SP>は、それぞれの場合に、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、OR<SP>14</SP>、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、フェニルまたはCF<SB>3</SB>から独立して選択され; R<SP>6b</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシから独立して選択され; R<SP>7</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルから独立して選択され; R<SP>7a</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、アリールおよびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルから独立して選択され; R<SP>7b</SP>は、HおよびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルから独立して選択され; Wは、-(CR<SP>8</SP>R<SP>8a</SP>)<SB>p</SB>-であり; pは、0、1、2、3、または4であり; R<SP>8</SP>およびR<SP>8a</SP>は、それぞれの場合に、H、F、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルキニルおよびC<SB>3</SB>〜C<SB>8</SB>シクロアルキルから独立して選択され; Xは、結合;0〜3個のR<SP>Xb</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール;0〜3個のR<SP>Xb</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;または0〜2個のR<SP>Xb</SP>で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>Xb</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、アセチル、SCH<SB>3</SB>、S(=O)CH<SB>3</SB>、S(=O)<SB>2</SB>CH<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロチオアルコキシから独立して選択され; Yは、結合または-(CR<SP>9</SP>R<SP>9a</SP>)<SB>t</SB>-V-(CR<SP>9</SP>R<SP>9a</SP>)<SB>u</SB>-であり; tは、0、1、2、または3であり; uは、0、1、2、または3であり; R<SP>9</SP>およびR<SP>9a</SP>は、それぞれの場合に、H、F、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルまたはC<SB>3</SB>〜C<SB>8</SB>シクロアルキルから独立して選択され; Vは、結合、-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)<SB>2</SB>-、-N(R<SP>19</SP>)-、-C(=O)NR<SP>19b</SP>-、-NR<SP>19b</SP>C(=O)-、-NR<SP>19b</SP>S(=O)<SB>2</SB>-、-S(=O)<SB>2</SB>NR<SP>19b</SP>-、-NR<SP>19</SP><SP>b</SP>S(=O)-、-S(=O)NR<SP>19b</SP>-、-C(=O)O-、または-OC(=O)-であり; Zは、1〜2個のR<SP>12</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>3</SB>アルキル;0〜4個のR<SP>12</SP><SP>b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール;0〜4個のR<SP>12b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;または0〜3個のR<SP>12b</SP>で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>12</SP>は、0〜4個のR<SP>12b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリール;0〜4個のR<SP>12b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;または0〜3個のR<SP>12b</SP>で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>12b</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB></SB><SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、アセチル、SCH<SB>3</SB>、S(=O)CH<SB>3</SB>、S(=O)<SB>2</SB>CH<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、およびC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロチオアルコキシから独立して選択され; Bは、5〜10員のラクタムであって、ここで、該ラクタムは、飽和、部分的に飽和または不飽和であり;各追加のラクタム炭素は、0〜2個のR<SP>11</SP>で置換され;そして、任意選択により、該ラクタムは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)<SB>2</SB>-、および-N(R<SP>10</SP>)-から選択されるヘテロ原子を含み; R<SP>10</SP>は、H、C(=O)R<SP>17</SP>、C(=O)OR<SP>17</SP>、C(=O)NR<SP>18</SP>R<SP>19</SP>、S(=O)<SB>2</SB>NR<SP>18</SP>R<SP>19</SP>、S(=O)<SB>2</SB>R<SP>17</SP>;0〜2個のR<SP>10</SP><SP>a</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル;0〜4個のR<SP>10b</SP>で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB></SB><SB>10</SB>アリール;0〜3個のR<SP>10b</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>炭素環基;または0〜3個のR<SP>10b</SP>で任意選択で置換された5〜10員の複素環基であり; R<SP>10a</SP>は、それぞれの場合に、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、OR<SP>14</SP>、Cl、F、Br、I、=O、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、または0〜4個のR<SP>10b</SP>で置換されたアリールから独立して選択され; R<SP>10b</SP>は、それぞれの場合に、H、OH、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、Cl、F、Br、I、CN、NO<SB>2</SB>、NR<SP>15</SP>R<SP>16</SP>、CF<SB>3</SB>、アセチル、SCH<SB>3</SB>、S(=O)CH<SB>3</SB>、S(=O)<SB>2</SB>CH<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB・・・

C07D223/12 , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/5513 , A61P 25/00 , A61P 25/28 , A61P 43/00 111 , C07D223/16 , C07D243/12 , C07D243/24 , C07D401/06 , C07D403/10

C07D223/12 C , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/5513 , A61P 25/00 , A61P 25/28 , A61P 43/00 111 , C07D223/16 A , C07D243/12 , C07D243/24 , C07D401/06 , C07D403/10

4C063AA01 , 4C063BB05 , 4C063BB06 , 4C063CC19 , 4C063CC47 , 4C063DD12 , 4C063DD19 , 4C063EE01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC31 , 4C086BC32 , 4C086BC56 , 4C086BC62 , 4C086GA07 , 4C086GA08 , 4C086GA12 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA02 , 4C086ZA16 , 4C086ZC20

審査官引用 (5件)

ラクタム含有ヒドロキサム酸誘導体、その製造およびメタロプロテアーゼ基質の阻害剤としての使用
公報種別：公表公報出願番号：特願平8-528560 出願人：ザプロクターアンドギャンブルカンパニー
カルボスチリル誘導体
公報種別：公開公報出願番号：特願平6-048224 出願人：大塚製薬株式会社
シクロアルキル、ラクタム、ラクトンおよびその関連化合物およびその医薬組成物、並びに該化合物を用いたβ-アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害する方法
公報種別：公表公報出願番号：特願平10-528867 出願人：エランファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド, イーライ・リリー・アンド・カンパニー

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審査官引用 (1件)

Trends in Neurosciences, 1998, vol.21, No.2, 75-80