ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を高めるための化合物の使用 | 特許情報

【要約】【化1】ヒトのような温血動物におけるPDH活性の上昇において用いるための医薬の製造における、式(I)の化合物及びそれらの塩;並びにその式(I)の化合物の薬学的に許容し得るイン・ビボ開裂性プロドラッグ;並びにその化合物又はそれらのプロドラッグの薬学的に許容し得る塩の使用が記載され;式(I)において、環Cは中で定義される通りに置換されているフェニル又は炭素連結へテロアリール環であり;R1は中で定義される通りのオルト置換基であり;nは1又は2であり;A-Bは中で定義される通りの連結基であり;R2及びR3は中で定義される通りであり;R4はヒドロキシ、水素、ハロ、アミノ又はメチルである。医薬組成物、式(I)の化合物を調製するための方法及びプロセスも記載される。

ヒトなどの温血動物においてPDH活性を高めるのに使用する医薬の製造における、式(I)の化合物;およびその塩類;および式(I)の化合物の医薬的に許容できるインビボ開裂性プロドラッグ;ならびに該化合物または該プロドラッグの医薬的に許容できる塩類の使用:【化1】式中:環Cは(a)または(b)に定義するものであり;R1は(c)または(d)に定義するものであり;nは1または2であり;R2およびR3は(e)または(f)に定義するものであり;A-Bは(g)または(h)に定義するものであり;そしてR4は(i)または(j)に定義するものである; (a)環Cは、フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される炭素連結ヘテロアリールであり;これらのフェニルまたはヘテロアリールは、A-Bの結合位置に対しメタの一方もしくは両方の位置にある炭素またはA-Bの結合位置に対しパラの位置にある炭素において、P1またはP2(P1およびP2は後記に定義するものである)により置換されており、さらにこれらのフェニルまたはヘテロアリールは、残りのメタ位(1以上)またはパラ位において、P1またはP3(P1およびP3は後記に定義するものである)により置換されていてもよい; (b)環Cは下記の5群から選択される: (i)フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される炭素連結ヘテロアリール;これらのフェニルまたはヘテロアリールは(R1)n以外により置換されておらず、ここでR1およびnは後記に定義するものである; (ii)炭素連結トリアジン;これは、A-B結合に対しメタまたはパラの位置にある環炭素において、P1、P2、P3およびP4から選択される1個の置換基により置換されていてもよく、ここでP1、P2、P3およびP4は後記に定義するものである; (iii)1〜3個の窒素原子を含み、1個以上の環窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成した、6員炭素連結ヘテロアリール基;このヘテロアリール基は、A-B結合に対しメタまたはパラのいずれかの位置において、P1、P2、P3およびP4から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここでP1、P2、P3およびP4は後記に定義するものである; (iv)フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される炭素連結ヘテロアリール;これらのフェニルまたはヘテロアリールは、A-B結合に対しメタまたはパラの位置において、P3およびP4から選択される1個の置換基により置換されており、ここでP3およびP4は後記に定義するものである;ならびに (v)フェニル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される炭素連結ヘテロアリール;これらのフェニルまたはヘテロアリールは、A-B結合に対しメタまたはパラのいずれかの位置において、P1、P2、P3およびP4から選択される2〜3個の置換基により置換されており、ただし1個以上の置換基がP1またはP2である場合、他の置換基のうち少なくとも1つはP4であり、ここでP1、P2、P3およびP4は後記に定義するものである; P1はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファニルであり; P2は-Y1Ar1であり、ここでAr1は、フェニル、1〜2個の窒素原子を含む炭素連結6員ヘテロアリール環、ならびに独立してO、NおよびSから選択される1〜2個の異種原子を含む炭素連結5員ヘテロアリール環から選択され、これらのフェニルまたはヘテロアリールは、炭素において、Q1から選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ1は後記に定義するものであり;Y1は-CO-、-SO-および-SO2-から選択される; P3はC1-4アルキル、ハロC2-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC2-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、ハロまたはヒドロキシであり; P4は下記の8群から選択される: 1)ハロスルホニル、シアノスルファニル; 2)-X1-R5;ここでX1は直接結合、【化2】(これらにおいて、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して水素またはC1-4アルキルを表し、このC1-4アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシまたはC1-3アルキルスルファニルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい)であり、R5は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選択され、これらにおいてC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシおよびヒドロキシC1-6アルキルから選択される1個以上の基により置換されていてもよく、ただしP4はトリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシおよびC2-4アルケニルオキシのいずれでもない; 3)-X1-C1-6アルキル-X2-R21;ここでX1は前記に定義したものであり、X2は直接結合、【化3】(これらにおいて、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39およびR40は、それぞれ独立して水素またはC1-4アルキルを表し、このC1-4アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシまたはC1-3アルキルスルファニルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい)であり、R21は水素またはC1-4アルキルであり、このC1-4アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシおよびヒドロキシC1-6アルキルから選択される1個以上の基により置換されていてもよく、あるいはR21はR41であり、ここでR41はフェニル、または独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む4〜12員複素環式部分であり、この複素環式部分は芳香族または非芳香族であってよく、これらのフェニルまたは複素環式部分はQ3から選択される1〜6個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ3は後記に定義するものであり、ただしP4はC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびハロC1-4アルコキシのいずれでもない; 4)-X1-C2-6アルケニル-X2-R21;ここでX1、X2およびR21は前記に定義したものであり、ただしP4はC2-4アルケニルオキシではない; 5)-X1-C2-6アルキニル-X2-R21;ここでX1、X2およびR21は前記に定義したものである; 6)-X1-C3-7シクロアルキル-X2-R21;ここでX1、X2およびR21は前記に定義したものである; 7)-X1-C1-6アルキルC3-7シクロアルキル-X2-R21;ここでX1、X2およびR21は前記に定義したものである;ならびに 8)-Y2Ar2;ここでY2はX1であり、X1は前記に定義したものであり、Ar2は下記の6群から選択される: (i)フェニル、1〜2個の窒素原子を含む炭素連結6員ヘテロアリール環、ならびに独立してO、NおよびSから選択される1〜2個の異種原子を含む炭素連結5員ヘテロアリール環;これらのフェニルまたはヘテロアリール環は、炭素において、Q1およびQ2から選択される1〜4個の置換基により置換されており(Q2から選択される少なくとも1個の置換基を含む)、ここでQ1およびQ2は後記に定義するものである; (ii)炭素連結トリアジン、または独立してO、NおよびSから選択される3〜4個の異種原子を含む炭素連結5員ヘテロアリール環;このヘテロアリール環はQ1およびQ2から選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ1およびQ2は後記に定義するものである; (iii)独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む4〜12員-非芳香族複素環式部分;この複素環式部分はQ3から選択される1〜6個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ3は後記に定義するものであり、ただし、Ar2が窒素連結複素環式環である場合、Y2は-SO2-ではない; (iv)独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む5員ヘテロアリール環;このヘテロアリール環は、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンゾイルまたはフェニルスルホニルから選択される基により置換された少なくとも1個の窒素原子を含み、このヘテロアリール環は、Q3から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ3は後記に定義するものである; (v)独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む7〜12員芳香族複素環式部分;この複素環式部分は、Q3から選択される1〜6個の置換基により置換されていてもよく、ここでQ3は後記に定義するものである;ならびに (vi)Ar1;ただし、Ar2がAr1の意味をもつ場合、Y2は-CO-、-SO-および-SO2-のいずれでもない; Q1は、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロまたはトリフルオロメチルスルファニルである; Q2は下記の10群から選択される: 1)酸素(環炭素に連結した場合はオキソ基を形成し、環窒素が酸化された場合はN-オキシドを形成している); 2)ハロスルホニル、シアノスルファニル; 3)-X3-R5;ここでX3は直接結合、【化4】(これらにおいて、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59およびR60は、それぞれ独立して水素またはC1-4アルキルを表し、このC1-4アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1-6アルコキシまたはC1-3アルキルスルファニルから選択される1個以上の基により置換されていてもよい)であり、R5は前記に定義したものであり、ただしQ2はトリフルオロメチルスルファニル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシおよびC2-4アルケニルオキシのいずれでもない; 4)R41;ここでR41は前記に定義したものである; 5)-X3-C1-6アルキル-X2-R21;ここでX3、X2およびR21は前記に定義したものであり、ただしQ2はC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびハロC1-4アルコキシのいずれでもない; 6)-X3-C2-6アルケニル-X2-R21;ここでX3、X2およびR21は前記に定義したものであり、ただしQ2はC2-4アルケニルオキシではない; 7)-X3-C2-6アルキニル-X2-R21;ここでX3、X2およびR21は前記に定義したものである; 8)-X3-C3-7シクロアルキル-X2-R21;ここでX3、X2およびR21は前記に定義したものである; 9)-X3-C1-6アルキルC3-7シクロアルキル-X2-R21;ここでX3、X2およびR21は前記に定義したものである;ならびに 10)-X3-R41;ここでR41およびX3は前記に定義したものである; Q3は下記の4群から選択される: 1)酸素(環炭素に連結した場合はオキソ基を形成し、環窒素が酸化された場合はN-オキシドを形成している); 2)シアノ、ニトロまたはハロ; 3)ハロスルホニル、シアノスルファニル;および 4)-X4-R61;ここでX4は直接結合、【化5】(これらにお・・・

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A61K 31/167 , A61K 31/18 , A61K 31/26 , A61K 31/27 , A61K 31/341 , A61K 31/4015 , A61K 31/41 , A61K 31/415 , A61K 31/4184 , A61K 31/42 , A61K 31/421 , A61K 31/423 , A61K 31/4245 , A61K 31/426 , A61K 31/428 , A61K 31/433 , A61K 31/44 , A61K 31/4409 , A61K 31/445 , A61K 31/495 , A61K 31/4965 , A61K 31/50 , A61K 31/505 , A61K 31/517 , A61K 31/5375 , A61K 31/54 , A61P 3/06 , A61P 3/10 , A61P 9/04 , A61P 9/08 , A61P 9/10 101 , A61P 21/00 , A61P 25/28 , A61P 43/00 111 , C07C317/40 , C07C317/44 , C07C323/65 , C07D207/08 , C07D207/12 , C07D207/263 , C07D207/48 , C07D211/14 , C07D211/22 , C07D211/42 , C07D211/46 , C07D213/70 , C07D213/71 , C07D213/75 , C07D213/82 , C07D213/89 , C07D231/14 , C07D231/40 , C07D233/84 , C07D233/90 Z , C07D235/26 C , C07D235/26 B , C07D237/20 , C07D239/26 , C07D239/38 , C07D239/42 Z , C07D239/46 , C07D239/96 , C07D241/20 , C07D249/12 503 , C07D257/04 H , C07D261/10 , C07D261/14 , C07D263/46 , C07D263/56 , C07D263/58 , C07D271/06 , C07D277/04 , C07D277/36 , C07D277/74 , C07D277/76 , C07D295/08 Z , C07D295/08 A , C07D295/12 Z , C07D295/14 Z , C07D295/18 Z , C07D295/18 A , C07D307/52 , C07D285/12 D

4C033AB03 , 4C033AB07 , 4C033AB17 , 4C033AB20 , 4C033AE03 , 4C033AE07 , 4C033AE09 , 4C033AE17 , 4C033AE20 , 4C036AD08 , 4C036AD16 , 4C036AD20 , 4C036AD27 , 4C036AD30 , 4C037HA23 , 4C054AA02 , 4C054CC03 , 4C054CC04 , 4C054DD01 , 4C054EE01 , 4C054EE04 , 4C054EE12 , 4C054EE24 , 4C054FF01 , 4C054FF04 , 4C054FF24 , 4C055AA01 , 4C055AA17 , 4C055BA01 , 4C055BA03 , 4C055BA05 , 4C055BA06 , 4C055BA53 , 4C055BB02 , 4C055BB07 , 4C055BB08 , 4C055CA01 , 4C055CA02 , 4C055CA03 , 4C055CA47 , 4C055CA57 , 4C055CB01 , 4C055CB02 , 4C055CB15 , 4C055DA01 , 4C055DA47 , 4C055DA52 , 4C055DB04 , 4C055DB09 , 4C055DB15 , 4C056AA01 , 4C056AB01 , 4C056AC01 , 4C056AC02 , 4C056AC05 , 4C056AD01 , 4C056AD02 , 4C056AE01 , 4C056CA08 , 4C056CA15 , 4C056CC02 , 4C056CD07 , 4C056FA01 , 4C056FB01 , 4C056FC02 , 4C056FC04 , 4C056FC10 , 4C069AA06 , 4C069AA12 , 4C069AB12 , 4C069BB08 , 4C069BB28 , 4C069BC04 , 4C069BC12 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BA03 , 4C086BC07 , 4C086BC08 , 4C086BC17 , 4C086BC21 , 4C086BC36 , 4C086BC39 , 4C086BC42 , 4C086BC50 , 4C086BC60 , 4C086BC62 , 4C086BC67 , 4C086BC69 , 4C086BC70 , 4C086BC71 , 4C086BC73 , 4C086BC82 , 4C086BC84 , 4C086BC85 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA16 , 4C086ZA36 , 4C086ZA45 , 4C086ZC19 , 4C086ZC33 , 4C086ZC35 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206JA02 , 4C206JA13 , 4C206JA15 , 4C206JA16 , 4C206MA01 , 4C206MA04 , 4C206MA11 , 4C206MA13 , 4C206MA14 , 4C206NA14 , 4C206ZA16 , 4C206ZA36 , 4C206ZA45 , 4C206ZC19 , 4C206ZC33 , 4C206ZC35 , 4H006AA01 , 4H006AA03 , 4H006AB20 , 4H006TA05 , 4H006TB01 , 4H006TB11 , 4H006TC34

出願人引用 (1件)

治療用化合物
公報種別：公開公報出願番号：特願平6-041574 出願人：ゼネカ・リミテッド

審査官引用 (1件)

治療用化合物
公報種別：公開公報出願番号：特願平6-041574 出願人：ゼネカ・リミテッド