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J-GLOBAL ID：201002206514913161   整理番号：10A0522763

メチルベスタチン-リガンドハイブリッド分子を用いた蛋白質ノックダウン:細胞性レチノイン酸結合蛋白質のユビキチン仲介分解の誘導剤の設計と合成

Protein Knockdown Using Methyl Bestatin-Ligand Hybrid Molecules: Design and Synthesis of Inducers of Ubiquitination-Mediated Degradation of Cellular Retinoic Acid-Binding Proteins

著者 (4件)： ITOH Yukihiro (Univ. Tokyo, Tokyo, JPN) ,  ISHIKAWA Minoru (Univ. Tokyo, Tokyo, JPN) ,  NAITO Mikihiko (National Inst. of Health Sci., Tokyo, JPN) ,  HASHIMOTO Yuichi (Univ. Tokyo, Tokyo, JPN)
資料名： Journal of the American Chemical Society  (Journal of the American Chemical Society)
巻： 132  号： 16  ページ： 5820-5826  発行年： 2010年04月28日 
JST資料番号： C0254A  ISSN： 0002-7863  CODEN： JACSAT  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： メチルベスタチン(MeBS)による,アポトーシス蛋白質1の細胞性阻害因子(cIAP1)のユビキチンリガーゼ活性化を用いた蛋白質ノックダウン法を開発した。MeBSと標的蛋白質のリガンドのハイブリッド分子が,cIAP1と標的蛋白質の人為的(非生理的)複合体形成を誘導し,その結果として標的蛋白質のcIAP1仲介ユビキチン化が生じ,標的蛋白質のプロテオソーム分解が生じることを期待した。本仮説の検証のために,MeBSとall-transレチノイン酸を種々の長さのスペーサーで連結したハイブリッド分子(本文中の化合物群4)を設計して,細胞性レチノイン酸結合蛋白質(CRABP-IとII)の分解を試みた。実際,化合物群4は細胞内でCRABP-IとIIの選択的消失を誘導し,さらに化合物4bによるCRABP-IIとcIAP1のin vitro複合体形成とCRABP-IIの細胞内プロテオソーム分解が確認された。神経芽腫IMR-32細胞を化合物4bで処理すると,CRABP-IIレベルが低下して細胞移動の阻害が観察され,腫瘍転移の阻害による候補治療薬であることが示唆された。

シソーラス用語： レチノイン酸結合タンパク質 ,  *化学合成 ,  *分子設計 ,  タンパク質 ,  プロテアソーム ,  *タンパク質分解 ,  神経芽腫 ,  細胞移動 ,  腫瘍転移 ,  *抗腫瘍作用 ,  ユビキチン活性化酵素 ,  cIAP1蛋白質 ,  ユビキチン-タンパク質リガーゼ
準シソーラス用語： cIAP1 ,  アポトーシス蛋白質 ,  ユビキチンリガーゼ

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (3件)： メチルベスタチン ,  9-[3-[[2-[[5-[[(S)-2-[[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-3-アミノ-4-フェニルブチリル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-オキサペンタン-1-イル]アミノ]-2-オキソエトキシ]イミノ]-2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチル-2,4,6,8-ノナテトラエン酸 ,  9-[3-[[2-[[8-[[(S)-2-[[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-3-アミノ-4-フェニルブチリル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3,6-ジオキサオクタン-1-イル]アミノ]-2-オキソエトキシ]イミノ]-2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチル-2,4,6,8-ノナテトラエン酸

タイトルに関連する用語 (10件)： 分子 ,  蛋白質 ,  ノックダウン ,  細胞性 ,  レチノイン酸結合蛋白質 ,  ユビキチン ,  仲介 ,  分解 ,  誘導 ,  設計