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J-GLOBAL ID：201002213948698150   整理番号：10A0002809

がんに関連するIDH1変異によって2-ヒドロキシグルタル酸が生成される

Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate

著者 (20件)： DANG Lenny (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  WHITE David W. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  GROSS Stefan (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  BENNETT Bryson D. (Princeton Univ., New Jersey, USA) ,  BITTINGER Mark A. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  DRIGGERS Edward M. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  FANTIN Valeria R. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  JANG Hyun Gyung (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  JIN Shengfang (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  KEENAN Marie C. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  MARKS Kevin M. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  PRINS Robert M. (UCLA Medical School, California, USA) ,  WARD Patrick S. (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  YEN Katharine E. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  LIAU Linda M. (UCLA Medical School, California, USA) ,  RABINOWITZ Joshua D. (Princeton Univ., New Jersey, USA) ,  CANTLEY Lewis C. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  THOMPSON Craig B. (Univ. Pennsylvania, Pennsylvania, USA) ,  HEIDEN Matthew G. Vander (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  SU Shinsan M. (Agios Pharmaceuticals, Massachusetts, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 462  号： 7274  ページ： 739-744  発行年： 2009年12月10日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 酵素である細胞質型イソクエン酸脱水素酵素1(IDH1)における変異は,ヒトの原発性脳腫瘍の主要なタイプに共通する特徴である。これらの変異はIDH1の活性部位の単一のアミノ酸残基に起こり,その結果,イソクエン酸のα-ケトグルタル酸への変換を触媒する酵素の能力を失わせる。しかし,腫瘍で変異しているのはこの遺伝子のたった1コピーのみであることから,この変異が単なる機能喪失を引き起こしているのではない可能性が浮上する。本論文では,がんに関連するIDH1変異によって,この酵素に,α-ケトグルタル酸のR(-)-2-ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNADPH依存性の還元を触媒する,新しい能力が生じることを示す。構造研究から,アルギニン132がヒスチジンに変異すると,活性部位の残基の位置が変化して,イソクエン酸の酸化的脱炭酸反応の低下と,α-ケトグルタル酸の2HGへの変換能の獲得に一致した構造変化を生じることが実証された。先天性2HG代謝異常の患者では,2HGの過剰な蓄積によって,悪性脳腫瘍のリスクが上昇することが示されている。同様に,IDH1変異をもつヒト悪性神経膠腫では,2HGのレベルが大幅に上昇していることがわかった。これらのデータから,IDH1変異は,がん代謝物2HGの生成を引き起こすことが明らかになり,また,in vivoで蓄積する過剰な2HGが神経膠腫の形成と悪性進行に寄与することが示される。Copyright Nature Publishing Group 2009

シソーラス用語： *イソクエン酸デヒドロゲナーゼ ,  発癌 ,  ミスセンス突然変異 ,  活性部位 ,  ヒト ,  脳腫瘍 ,  代謝異常 ,  生体内蓄積 ,  危険因子 ,  神経膠腫 ,  脂肪族ケトン ,  脂肪族カルボン酸 ,  ケト酸 ,  ジカルボン酸
準シソーラス用語： *IDH1

分類 (2件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  発癌機序・因子  (GE02020C)

物質索引 (2件)： 2-ヒドロキシグルタル酸 ,  α-ケトグルタル酸

タイトルに関連する用語 (4件)： がん ,  IDH1 ,  変異 ,  2-ヒドロキシグルタル酸