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J-GLOBAL ID：201002236750780322   整理番号：10A0109179

立体配座的Fabry病を引き起こす新しいGLA遺伝子突然変異の機能的研究

Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational fabry disease

著者 (15件)： FILONI C. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  CACIOTTI A. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  CARRARESI L. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  CAVICCHI C. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  PARINI R. (Metabolic Unit, San Gerardo Hospital, Monza, Milan, ITA) ,  ANTUZZI D. (Catholic Univ. Gemelli, Rome, ITA) ,  ZAMPETTI A. (Catholic Univ. Gemelli, Rome, ITA) ,  FERIOZZI S. (Belcolle Hospital, Viterbo, ITA) ,  POISETTI P. (Renal Unit, Piacenza Hospital, Piacenza, ITA) ,  GARMAN S.c. (Dep. of Biochemistry and Molecular Biology, Univ. of Massachusetts, Amherst, MA, USA) ,  GUERRINI R. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  ZAMMARCHI E. (Dep. of Pediatrics, Univ. of Florence, A.O.U. Meyer, Florence, ITA) ,  DONATI M.a. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  MORRONE A. (Metabolic and Muscular Unit, Clinic of Pediatric Neurology, A.O.U Meyer, Florence, ITA) ,  MORRONE A. (Dep. of Pediatrics, Univ. of Florence, A.O.U. Meyer, Florence, ITA)
資料名： Biochimica et Biophysica Acta  (Biochimica et Biophysica Acta)
巻： 1802  号： 2  ページ： 247-252  発行年： 2010年02月 
JST資料番号： B0207A  ISSN： 0005-2728  CODEN： BBBMBS  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Fabry病(FD)は,α-ガラクトシダーゼ(GLA)遺伝子の突然変異によって起こるX連鎖の多システム性リソソーム障害である。これまでに同定された450の遺伝的病変のほんの少しだけがin vitro発現研究によって特性解析された。従って,α-ガラクトシダーゼ(GAL-A)のアミノ酸置換あるいはイントロンの変化を起こすFD患者における新たに同定したGLAヌクレオチド変異体の重要性は不明確である。同じ数の個体(男性2名,女性1名)で3種のGLA突然変異,c.155G>A(p.C52Y),c.548G>C(p.G183A),c.647A>G(p.Y216C)を同定し,それらの機能的影響を明確にするためin vitro発現研究およびウェスタンブロット解析を行った。三次元構造解析で活性部位が直接関係していないということを示した過剰発現突然変異系の全てに,減少したGAL-A活性,および正常あるいは部分的に減少した突然変異蛋白質が存在した。3種の新しい突然変異はGAL-A蛋白質に影響を及ぼし,立体配座的FDを引き起こすという仮説を立てた。COS-1細胞および患者リンパ球で過剰発現した突然変異蛋白質を,1-デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)シャペロン存在下で試験したところ,p.G183Aおよびp.Y216C系は増加したGAL-A酵素活性および蛋白質安定化を示したが,p.C52Yでの応答性はなかった。遺伝的,生化学的および機能的研究が,FDで検出されたミスセンス遺伝病変の結果を明確にするのに有益なことを強調した。ERTはFabry患者の選択的治療法だが,関係する臓器全てに酵素の活性型を常に与えることはできない。この研究は,経口投与が可能な活性部位特異的化学シャペロンがGAL-A配座障害の治療に有効な可能性があるという仮説を支持した。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *立体配座 ,  *Fabry病 ,  α-ガラクトシダーゼ ,  *遺伝子 ,  *点突然変異 ,  ヒト ,  ヌクレオチド ,  アミノ酸残基 ,  遺伝子発現 ,  ウェスタンブロット法 ,  構造 ,  活性部位 ,  酵素活性度 ,  安定性 ,  ミスセンス突然変異 ,  遺伝病 ,  薬物療法 ,  COS細胞 ,  リンパ球 ,  糖アルコール ,  シャペロンタンパク質 ,  経口投与 ,  タンパク質 ,  ヌクレオチド配列 ,  分子構造 ,  男性 ,  女性 ,  アミノ糖
準シソーラス用語： COS1細胞 ,  *GLA遺伝子 ,  X連鎖遺伝病 ,  酵素補充療法 ,  三次元構造 ,  蛋白質安定性 ,  突然変異蛋白質

分類 (4件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  遺伝子発現  (EC02040Q) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  動物の生化学  (EJ01050P)

物質索引 (1件)： 1-デオキシガラクトノジリマイシン

タイトルに関連する用語 (5件)： 立体配座 ,  Fabry病 ,  GLA遺伝子 ,  突然変異 ,  研究