ドキセピンと複合体を形成したヒトヒスタミンH<sub>1</sub>受容体の構造

SHIMAMURA Tatsuro; SHIROISHI Mitsunori; WEYAND Simone; TSUJIMOTO Hirokazu; KOBAYASHI Takuya; IWATA So; SHIMAMURA Tatsuro; SHIROISHI Mitsunori; TSUJIMOTO Hirokazu; KOBAYASHI Takuya; IWATA So; SHIMAMURA Tatsuro; CHEREZOV Vadim; LIU Wei; HAN Gye Won; STEVENS Raymond C.; SHIROISHI Mitsunori; WEYAND Simone; IWATA So; WEYAND Simone; WINTER Graeme; IWATA So; KATRITCH Vsevolod; ABAGYAN Ruben; IWATA So

文献

J-GLOBAL ID：201102212683705478 整理番号：11A1157863

ドキセピンと複合体を形成したヒトヒスタミンH₁受容体の構造

Structure of the human histamine H₁ receptor complex with doxepin

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資料名：
巻： 475 号： 7354 ページ： 65-70 発行年： 2011年07月07日
JST資料番号： D0193B ISSN： 0028-0836 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

生体アミンであるヒスタミンは,アレルギーや炎症のような病態生理学的過程に関与する重要な薬理学的メディエーターである。ヒスタミンH₁受容体(H₁R)アンタゴニストは,アレルギー反応の症状を和らげるのに非常に有効な薬物である。今回我々は,第一世代のH₁Rアンタゴニストであるドキセピンと複合体を形成したH₁Rの結晶構造を報告する。ドキセピンは,リガンド結合ポケットの深くに位置しており,Gタンパク質共役受容体の活性化に重要で高度に保存された残基であるTrp428^6.48と直接相互作用している。おおむね疎水的で,かつよく保存されたこのポケットは,第一世代化合物の低い選択性の一因となっている。このポケットは,1個のリン酸イオンが占める陰イオン結合部位と関係している。いろいろな第二世代H₁Rアンタゴニストのドッキングにより,このクラスの化合物には特有のカルボキシル基が存在して,陰イオン結合領域の一部をともに形成しているLys191^5.39およびLys179^ECL2の両方またはいずれか一方と相互作用することが明らかになった。この領域は他のアミン作動性受容体では保存されておらず,受容体のわずかな違いが小分子に対する選択性の大きな相違にどう結びつくのかが明らかになる。今回の研究は,H₁Rに対するH₁Rアゴニスト選択性の分子基盤を明らかにしている。Copyright Nature Publishing Group 2011

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分子構造

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ドキセピンと複合体を形成したヒトヒスタミンH1受容体の構造

ドキセピンと複合体を形成したヒトヒスタミンH₁受容体の構造