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J-GLOBAL ID：201202233124712809   整理番号：12A0565014

第Xa因子の活性部位での分子認識: カチオン-π相互作用,平面性ペプチド面上でのスタッキング,および構造水の置換

Molecular Recognition at the Active Site of Factor Xa: Cation-π Interactions, Stacking on Planar Peptide Surfaces, and Replacement of Structural Water

著者 (10件)： SALONEN Laura M. (ETH Zuerich, Zuerich, CHE) ,  HOLLAND Mareike C. (ETH Zuerich, Zuerich, CHE) ,  KAIB Philip S. J. (ETH Zuerich, Zuerich, CHE) ,  HAAP Wolfgang (Praeklinische Forsch. F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CHE) ,  BENZ Joerg (Praeklinische Forsch. F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CHE) ,  MARY Jean-Luc (Praeklinische Forsch. F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CHE) ,  KUSTER Olivier (Praeklinische Forsch. F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CHE) ,  SCHWEIZER W. Bernd (ETH Zuerich, Zuerich, CHE) ,  BANNER David W. (Praeklinische Forsch. F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CHE) ,  DIEDERICH Francois (ETH Zuerich, Zuerich, CHE)
資料名： Chemistry - European Journal  (Chemistry - European Journal)
巻： 18  号： 1  ページ： 213-222  発行年： 2012年 
JST資料番号： W0744A  ISSN： 0947-6539  CODEN： CEUJED  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 血液凝固カスケード由来のセリンプロテアーゼである第Xa因子は,その活性部位が非常に形状持続的であり,独特な凹型ポケットを特徴としているので,分子認識研究のための理想的な酵素である。S1ポケットに中性の複素環式置換基を,そしてS4ポケットの芳香族ボックスに第四アンモニウムイオンを配向する中心三環コアを持つ一群の非ペプチド系小分子阻害剤を開発した。S4ポケットにおけるカチオン-π相互作用,S1ポケットをうち張りしている平らなペプチド壁上での最適複素環スタッキングおよびS1とS4ポケット両方の潜在的水置換を調査するために,置換基を組織的に変更した。リガンドの単一原子置換または位置変化からもたらされる結合自由エンタルピーへの貢献を明らかにし,定量化する,構造活性相関を確立した。K_i=2nmまでの阻害定数を持つ一連の高親和性リガンドを得,そして提起したそれらの結合ジオメトリーを蛋白質-リガンド錯体のX線共結晶構造解析で確かめた。

シソーラス用語： *第X因子 ,  *酵素阻害剤 ,  *活性部位 ,  *分子認識 ,  相互作用 ,  分子間相互作用 ,  立体配座 ,  第四アンモニウム ,  化学合成 ,  構造活性相関 ,  結晶構造 ,  窒素複素環化合物 ,  アミノ酸
準シソーラス用語： カチオン-π相互作用 ,  スタッキング相互作用 ,  ピロール誘導体 ,  *第Xa因子

分類 (2件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  ピロールの縮合誘導体  (CF07077C)

物質索引 (16件)： N-(3-ブロモプロピル)マレインイミド ,  L-プロリン ,  5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-カルボアルデヒド ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルトリメチルアンモニウムブロミド ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピル(メチル)アミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-フルオロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-ブロモ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-ヨード-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)オキサゾール-2-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[2-(5-クロロ-2-チエニル)オキサゾール-4-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチルアミン ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチル(2-オキソ-2-アミノエチル)アンモニウムブロミド ,  rac-3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピルジメチル(2-ヒドロキシエチル)アンモニウムブロミド ,  rac-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-[3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピル]ピロリジニウム ,  rac-1-メチル-1-[3-[(3aα^*,3bβ^*,7aα^*)-1,3-ジオキソ-7β^*-[5-(5-クロロ-2-チエニル)イソオキサゾール-3-イル]デカヒドロ-2,6a-ジアザ-6aH-シクロペンタ[a]ペンタレン-2-イル]プロピル]ピロリジニウム

タイトルに関連する用語 (8件)： 第Xa因子 ,  活性部位 ,  分子認識 ,  カチオン-π相互作用 ,  平面性 ,  ペプチド ,  スタッキング ,  置換