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J-GLOBAL ID：201402264567914975   整理番号：14A0453528

MTH1阻害はdNTPプールからの損傷ヌクレオチド排除を妨げることでがんを根絶する

MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool

著者 (40件)： GAD Helge (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  KOOLMEISTER Tobias (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JEMTH Ann-Sofie (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  ESHTAD Saeed (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JACQUES Sylvain A. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  STROEM Cecilia E. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  SCHULTZ Niklas (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  LUNDBAECK Thomas (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  GOEKTUERK Camilla (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  BARANCZEWSKI Pawel (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  STROEMBERG Kia (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  SANJIV Kumar (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JACQUES-CORDONNIER Marie-C. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  DESROSES Matthieu (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  GUSTAVSSON Anna-Lena (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  HOMAN Evert J. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  LOSEVA Olga (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  BRAEUTIGAM Lars (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JOHANSSON Lars (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  HOEGLUND Andreas (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  HAGENKORT Anna (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  PHAM Therese (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  ALTUN Mikael (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  GAUGAZ Fabienne Z. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  VIKINGSSON Svante (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  EVERS Bastiaan (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  HENRIKSSON Martin (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  VALLIN Karl S. A. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  WALLNER Olov A. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  HAMMARSTROEM Lars G. J. (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  WIITA Elisee (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  ALMLOEF Ingrid (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  KALDEREN Christina (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  AXELSSON Hanna (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  PUIGVERT Jordi Carreras (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JEPPSSON Fredrik (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  LUNDIN Cecilia (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  JENSEN Annika Jenmalm (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  SCOBIE Martin (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE) ,  BERGLUND Ulrika Warpman (Karolinska Institutet, Stockholm, SWE)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 508  号： 7495  ページ： 215-221  発行年： 2014年04月10日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： がんは酸化還元調節機能に異常があり,その結果活性酸素種が産生されて,DNAと遊離dNTPの両方が損傷を受ける。MTH1タンパク質は,酸化されたdNTPを含むプールを空にすることで,DNA複製の際に損傷した塩基が取り込まれるのを防止している。本論文では,正常細胞ではMTH1は必須でないが,がん細胞では,酸化されたdNTPを取り込んだ結果引き起こされるDNA損傷と細胞死を避けるためにMTH1の活性が必要であることを示す。我々は,MTH1がin vivoで抗がん剤の標的であることを実証し,低分子化合物であるTH287とTH588はnudix加水分解酵素ファミリーの画期的な阻害剤であって,細胞内でMTH1に強力かつ選択的に結合して,その機能を阻害することを示す。タンパク質共結晶構造から,これらの阻害剤がMTH1の活性部位に結合することが明らかになった。この2つの阻害剤は,がん細胞で酸化型dNTPの取り込みを引き起こし,それがDNA損傷や細胞毒性,患者由来異種移植マウスモデルでの治療応答を誘導する。本研究は,がん遺伝子に依存しない抗がん治療という概念を例示するもので,MTH1ががんに致死表現型をもたらすことを実証している。Copyright Nature Publishing Group 2014

シソーラス用語： ヌクレオチド ,  抗腫瘍作用 ,  *ピロホスファターゼ ,  酵素阻害 ,  酵素阻害剤 ,  *抗腫瘍薬 ,  結晶構造 ,  活性部位 ,  酵素基質複合体 ,  腫瘍細胞 ,  活性酸素 ,  DNA複製
準シソーラス用語： *MTH1

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： TH-287 ,  TH-588

タイトルに関連する用語 (7件)： MTH1 ,  阻害 ,  DNTP ,  損傷 ,  ヌクレオチド ,  排除 ,  がん