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J-GLOBAL ID：201402289798839529   整理番号：14A0147134

ホスホリパーゼD3遺伝子のまれなコーディング変異がアルツハイマー病のリスクとなる

Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer’s disease

著者 (40件)： CRUCHAGA Carlos (Washington Univ., Missouri, USA) ,  KARCH Celeste M. (Washington Univ., Missouri, USA) ,  JIN Sheng Chih (Washington Univ., Missouri, USA) ,  BENITEZ Bruno A. (Washington Univ., Missouri, USA) ,  CAI Yefei (Washington Univ., Missouri, USA) ,  HARARI Oscar (Washington Univ., Missouri, USA) ,  NORTON Joanne (Washington Univ., Missouri, USA) ,  BUDDE John (Washington Univ., Missouri, USA) ,  BERTELSEN Sarah (Washington Univ., Missouri, USA) ,  JENG Amanda T. (Washington Univ., Missouri, USA) ,  COOPER Breanna (Washington Univ., Missouri, USA) ,  SKORUPA Tara (Washington Univ., Missouri, USA) ,  CARRELL David (Washington Univ., Missouri, USA) ,  LEVITCH Denise (Washington Univ., Missouri, USA) ,  HSU Simon (Washington Univ., Missouri, USA) ,  CHOI Jiyoon (Washington Univ., Missouri, USA) ,  GOATE Alison M. (Washington Univ., Missouri, USA) ,  CAIRNS Nigel (Washington Univ., Missouri, USA) ,  GUERREIRO Rita (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  RYTEN Mina (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  HARDY John (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  TRABZUNI Daniah (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  SASSI Celeste (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  BRAS Jose (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  GIBBS J. Raphael (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  HERNANDEZ Dena G. (UCL Inst. of Neurology, London, GBR) ,  GUERREIRO Rita (National Inst. of Health, Maryland, USA) ,  SASSI Celeste (National Inst. of Health, Maryland, USA) ,  GIBBS J. Raphael (National Inst. of Health, Maryland, USA) ,  HERNANDEZ Dena G. (National Inst. of Health, Maryland, USA) ,  SINGLETON Andrew B. (National Inst. of Health, Maryland, USA) ,  LUPTON Michelle K. (King’s Coll. London, London, GBR) ,  POWELL John (King’s Coll. London, London, GBR) ,  LUPTON Michelle K. (Berghofer Medical Res. Inst., Queensland, AUS) ,  FORABOSCO Paola (Istituto di Genetica delle Popolazioni, CNR, Sassari, ITA) ,  RIDGE Perry G. (Brigham Young Univ., Utah, USA) ,  SCHMUTZ Cameron (Brigham Young Univ., Utah, USA) ,  LEARY Maegan (Brigham Young Univ., Utah, USA) ,  KAUWE John S. K. (Brigham Young Univ., Utah, USA) ,  CORCORAN Christopher D. (Utah State Univ., Utah, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 505  号： 7484  ページ： 550-554  発行年： 2014年01月23日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 全ゲノム関連解析(GWAS)によって,遅発性アルツハイマー病(LOAD)の複数のリスク変異が明らかにされている。こうしたよく見られる変異のLOADリスクに対する影響は,再現性はあるものの小さく,一般に明確な機能的影響は見られない。そこで,GWASで検出されない低頻度のコーディング変異に,リスクに対してより大きな影響を持つ機能的変異が含まれているのではないかと予測されている。LOADリスクへ大きな影響を持つ低頻度コーディング変異を明らかにするために,我々は14の大きなLOAD家系について全エキソーム塩基配列解読(WES)を行い,複数の大規模なLOAD症例-対照データセットにおける候補変異の追跡解析を行った。PLD3のまれな変異(ホスホリパーゼD3;Val232Met)が,2つの独立した家系で疾病状態とともに分離しており,ヨーロッパ系の子孫の症例と対照群,計11,000例以上を含む7つの独立した症例-対照シリーズで,アルツハイマー病のリスクを倍増させていた。ヨーロッパ系の子孫の4,387症例および対照群と,アフリカ系アメリカ人の302症例および対照群で,PLD3の完全塩基配列データを使って遺伝子に基づく負荷解析を行ったところ,この遺伝子の複数の変異が,両方の集団でアルツハイマー病のリスクを増加させていることが明らかになった。PLD3は,海馬や皮質などのアルツハイマー病の病理に影響を受けやすい脳領域で高発現し,アルツハイマー病の脳のニューロンでは,対照の脳に比べて発現量が有意に低かった。PLD3の過剰発現は,細胞内のアミロイドβ前駆タンパク質(APP)および,細胞外のAβ42とAβ40(アミロイドβペプチドのアミノ酸残基数が42と40のアイソフォーム)の著しい低下を引き起こし,PLD3のノックダウンは,細胞外のAβ42とAβ40の顕著な増加を引き起こす。以上のことから,我々の遺伝学と機能のデータは,PLD3コーディング変異の保有者では,LOADのリスクが2倍に上昇しており,PLD3はAPPのプロセシングに影響することを示している。...Copyright Nature Publishing Group 2014

シソーラス用語： *ホスホリパーゼD ,  遺伝学実験技術 ,  *Alzheimer病 ,  家系 ,  ヒト ,  遺伝子 ,  症例対照研究 ,  ヌクレオチド配列 ,  危険因子 ,  アミロイドβタンパク質 ,  タンパク質プロセシング ,  ミスセンス突然変異 ,  脳神経 ,  ゲノムワイド関連解析 ,  アミロイド ,  糖タンパク質 ,  動物タンパク質
準シソーラス用語： *PLD3遺伝子 ,  *ホスホリパーゼD3 ,  全ゲノム関連解析

分類 (2件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  精神障害  (GR03000A)

タイトルに関連する用語 (5件)： 遺伝子 ,  コーディング ,  変異 ,  アルツハイマー病 ,  リスク