文献

J-GLOBAL ID：201502201610988003   整理番号：15A1328323

強力で経口的にバイオアベイラビリティ選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターおよびアンタゴニストである(E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)アクリル酸(AZD9496)への新規結合性モチーフの最適化

Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist

著者 (28件)： DE SAVI Chris (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  DE SAVI Chris (AstraZeneca R&D Boston, Massachusetts, USA) ,  BRADBURY Robert H. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  RABOW Alfred A. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  NORMAN Richard A. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  DE ALMEIDA Camila (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  ANDREWS David M. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  BALLARD Peter (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  BUTTAR David (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  CALLIS Rowena J. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  CURRIE Gordon S. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  CURWEN Jon O. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  DAVIES Chris D. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  DONALD Craig S. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  FERON Lyman J. L. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  GINGELL Helen (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  GLOSSOP Steven C. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  HAYTER Barry R. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  HUSSAIN Syeed (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  KAROUTCHI Galith (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  LAMONT Scott G. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  MACFAUL Philip (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  MOSS Thomas A. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  PEARSON Stuart E. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  TONGE Michael (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  WALKER Graeme E. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  WEIR Hazel M. (AstraZeneca, Macclesfield, GBR) ,  WILSON Zena (AstraZeneca, Macclesfield, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 20  ページ： 8128-8140  発行年： 2015年10月22日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： エストロゲン受容体(ER)をもとにスクリーニングし,乳癌治療に関与する選択的ERダウンレギュレーター(SERD)を設計し,合成した。ヒットした化合物は1-アリール-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールモチーフを持ち,ヒト乳癌細胞株MCF7に対して高い抗増殖作用を示した。また,X線結晶構造解析から,ER受容体とのすぐれた結合性も確認した。In vivo, in vitro実験から経口投与によるバイオアベイラビリティおよびクリアランスも良好で,経口薬として優れた抗癌薬候補であることがわかった。ホルモン受容体陽性乳癌に対する筋肉注射臨床薬フルベストラントの経口投与への応用にも期待できる。

シソーラス用語： *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  抗エストロゲン ,  作用 ,  X線構造解析 ,  *スクリーニング ,  バイオアベイラビリティ ,  *抗腫瘍薬 ,  ドラッグデザイン ,  化学合成 ,  分子構造 ,  *構造活性相関 ,  乳房腫瘍
準シソーラス用語： X線結晶構造解析 ,  *インドール誘導体 ,  エストロゲン受容体モジュレータ ,  エストロゲン受容体拮抗薬 ,  *バーチャルスクリーニング ,  ホルモン感受性乳癌 ,  経口バイオアベイラビリティ ,  *抗癌薬 ,  抗増殖作用

分類 (4件)： ピロールの縮合誘導体  (CF07077C) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (15件)： (1R)-1-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-エタノール ,  (1R)-1-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-プロピオン酸メチル ,  (1R)-1-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-プロピオン酸 ,  (1R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-エタノール ,  (1R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-プロピオン酸メチル ,  (1R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-プロピオン酸 ,  (1R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-6-オール ,  (1R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-(2-メチルプロピオン酸) ,  (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(4-((1R,3R)-2-((S)-2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(4-((1R,3R)-2-((R)-2-メチル-3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(4-((1R,3R)-2-イソブチル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-イソブチル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-メチル-2-フルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸 ,  (E)-3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-メチル-2-フルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-1-イル)フェニル)アクリル酸

タイトルに関連する用語 (10件)： バイオアベイラビリティ ,  エストロゲン受容体 ,  アンタゴニスト ,  3R ,  インドール ,  フェニル ,  アクリル酸 ,  結合性 ,  モチーフ ,  最適化