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J-GLOBAL ID：201502209086997076   整理番号：15A0789063

ヒトカルボニルレダクターゼ1の有力な阻害剤としての,8-ヒドロキシ-2-イミノクロメン誘導体の合成

Synthesis of 8-hydroxy-2-iminochromene derivatives as selective and potent inhibitors of human carbonyl reductase 1

著者 (15件)： HU Dawei (Graduate School of Innovative Life Sci., Univ. of Toyama, Toyama 930-8555, JPN) ,  MIYAGI Namiki ,  ARAI Yuki ,  OGURI Hiroaki ,  MIURA Takeshi ,  NISHINAKA Toru ,  TERADA Tomoyuki ,  GOUDA Hiroaki ,  EL-KABBANI Ossama ,  XIA Shuang ,  TOYOOKA Naoki ,  HARA Akira ,  MATSUNAGA Toshiyuki ,  IKARI Akira ,  ENDO Satoshi
資料名： Organic & Biomolecular Chemistry  (Organic & Biomolecular Chemistry)
巻： 13  号： 27  ページ： 7487-7499  発行年： 2015年07月21日 
JST資料番号： A0499C  ISSN： 1477-0520  CODEN： OBCRAK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトカルボニルレダクターゼ1(CBR1)は,短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼスーパファミリに属し,アントラサイクリン系抗生物質を,より低活性になるC-13ヒドロキシ代謝物に還元し,これは薬物副作用の心毒性病因とリンクしている。CBR1阻害剤は,アントラサイクリンの心毒性を減少し,2倍の抗癌性効率を引き延ばす有益な効果を伴う,アジュバント療法の確実な薬剤として考えられている。CBR1の新規有力な阻害剤を探索するために,著者らは,過去にアルドケトレダクターゼ(AKR)1B10とAKR1B1の有力な阻害剤として開発された,(Z)-2-(4-メトキシフェニルイミノ)-7-ヒドロキシ-N-(ピリジン-2-イル)-2H-クロメン-3-カルボキサミド(1)の,一連のデス-メトキシフェニル誘導体を合成した。新規に合成した阻害剤の中の,8-ヒドロキシ-2-イミノ-2H-クロメン-3-カルボン酸(2-クロロフェニル)アミド(13h)は,最も強力なCBR1の競合阻害剤で,K_i値15nMを示した。13hはまた,CBR1,そのアイソザイムCBR3やCBR活性を有する他の酵素(AKR1B1,AKR1B10,AKR1C1,AKR1C2,AKR1C4,DXCRとDHRS4)に対しても高選択性を示した。更に,13hは,CBR1による細胞代謝を,4μM濃度で阻害した。誘導体の構造活性相関,推定結合残基(Met141とTrp229)の部位特異的変位誘発,13hのCBR1への分子ドッキングは,13hと基質結合残基(Ser139,Met141,Tyr193とTrp229)の総合作用が,タイト結合に重要であることを示した。Copyright 2015 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST

シソーラス用語： *カルボニルオキシドレダクターゼ ,  アントラサイクリン系抗生物質 ,  病因 ,  毒性 ,  治療法 ,  アルコールオキシドレダクターゼ ,  アイソザイム ,  部位特異的変異誘発 ,  ドッキング ,  分子認識 ,  *酸素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  *ヒト ,  酵素阻害剤 ,  置換基効果 ,  *化学合成 ,  抗腫瘍作用 ,  代謝 ,  構造活性相関 ,  結合部位 ,  アルド-ケトレダクターゼ ,  *カルボニルレダクターゼ ,  基質結合部位 ,  細胞代謝 ,  心毒性 ,  細胞生理学的現象 ,  *ベンゾピラン類 ,  抗腫瘍薬 ,  薬物 ,  抗腫瘍抗生物質
準シソーラス用語： 細胞生理 ,  アジュバント療法 ,  *クロメン誘導体 ,  分子ドッキング

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピランの縮合誘導体  (CF07093I) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： N-(2-クロロフェニル)-2-イミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (4件)： ヒト ,  カルボニルレダクターゼ ,  阻害剤 ,  誘導体