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J-GLOBAL ID：201502220586526316   整理番号：15A1184687

2-[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボアミド(NMS-P118)の発見:癌治療に対して強力で経口利用できる高度に選択的なPARP-1阻害剤

Discovery of 2-[1-(4,4-Difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamide (NMS-P118): A Potent, Orally Available, and Highly Selective PARP-1 Inhibitor for Cancer Therapy

著者 (29件)： PAPEO Gianluca (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  POSTERI Helena (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  BORGHI Daniela (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  BUSEL Alina A. (Chemical Diversity Res. Inst., Moscow Region, RUS) ,  CAPRERA Francesco (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  CASALE Elena (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  CIOMEI Marina (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  CIRLA Alessandra (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  CORTI Emiliana (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  D’ANELLO Matteo (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  FASOLINI Marina (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  FORTE Barbara (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  GALVANI Arturo (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  ISACCHI Antonella (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  KHVAT Alexander (Chemical Diversity Res. Inst., Moscow Region, RUS) ,  KRASAVIN Mikhail Y. (Chemical Diversity Res. Inst., Moscow Region, RUS) ,  LUPI Rosita (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  ORSINI Paolo (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  PEREGO Rita (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  PESENTI Enrico (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  PEZZETTA Daniele (Accelera Srl, Milan, ITA) ,  RAINOLDI Sonia (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  RICCARDI-SIRTORI Federico (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  SCOLARO Alessandra (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  SOLA Francesco (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  ZUCCOTTO Fabio (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  FELDER Eduard R. (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  DONATI Daniele (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA) ,  MONTAGNOLI Alessia (Nerviano Medical Sci. Srl, Milan, ITA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 17  ページ： 6875-6898  発行年： 2015年09月10日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： DNAの情報伝達および修復作用において優れた役割を持つ核蛋白質ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ-1(PARP-1)阻害剤のドラッグデザインを,イソ型PARP-2による妨害を緩和する目的で行った。PARPを阻害する化合物としてカルボアミド誘導体(NMS-P118)を,化合物ライブラリのハイスループットスクリーニングにより発見した。合成した(NMS-P118)は,経口投与可能で,PARP-1阻害剤として高い選択性を示した。また,単一投与としても,また,他剤との併用においても体内で優れた吸収,代謝性能を持っていた。X線による共結晶構造解析からも同様に,PARP-2よりもPARP-1に対して高い結合選択性を持つことが明らかになった。

シソーラス用語： カルボアミド ,  *複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬 ,  ADPリボシルトランスフェラーゼ ,  ドラッグデザイン ,  製品開発 ,  スクリーニング ,  X線構造解析 ,  経口投与 ,  DNA修復 ,  化学合成 ,  分子構造 ,  *構造活性相関 ,  *抗腫瘍薬
準シソーラス用語： PARP阻害剤 ,  PARP-1 ,  X線結晶構造解析 ,  *イソインドール類 ,  ハイスループットスクリーニング ,  フラグメントベース・ドラッグデザイン ,  抗癌薬

分類 (3件)： ピロールの縮合誘導体  (CF07077C) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (15件)： 2-プロピル-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(3-メトキシプロピル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(2-メトキシエチル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-ベンジル-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-フェネチル-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(3-フェニルプロピル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(2-(2-ピリジル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-ベンジル-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-アセチル-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-エチル-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-イソプロピル-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド ,  2-(1-(3-メチルベンジル)-4-ピペリジニル)-3-オキソイソインドリン-4-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (7件)： ピペリジン ,  1H-イソインドール ,  カルボアミド ,  発見 ,  癌治療 ,  PARP-1 ,  阻害剤