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J-GLOBAL ID：201502265789220762   整理番号：15A0510056

がん:MLL遺伝子再構成を伴う白血病で,DOT1LはSIRT1を介したエピジェネティックなサイレンシングを抑制して白血病遺伝子の発現を維持する

DOT1L inhibits SIRT1-mediated epigenetic silencing to maintain leukemic gene expression in MLL-rearranged leukemia

著者 (19件)： CHEN Chun-Wei (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  KOCHE Richard P (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  SINHA Amit U (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  DESHPANDE Aniruddha J (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ZHU Nan (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ENG Rowena (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  XU Haiming (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  CHU Scott H (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  WANG Xi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  DELANEY Christopher (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ARMSTRONG Scott A (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  DOENCH John G (Broad Inst. of Massachusetts Inst. of Technol. and Harvard, Massachusetts, USA) ,  ROOT David E (Broad Inst. of Massachusetts Inst. of Technol. and Harvard, Massachusetts, USA) ,  HAHN William C (Broad Inst. of Massachusetts Inst. of Technol. and Harvard, Massachusetts, USA) ,  BRADNER James E (Broad Inst. of Massachusetts Inst. of Technol. and Harvard, Massachusetts, USA) ,  QI Jun (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  HAHN William C (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  BRADNER James E (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  BERNT Kathrin M (Univ. Colorado School of Medicine, Colorado, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 21  号： 4  ページ： 335-343  発行年： 2015年04月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： MLL遺伝子(リシン特異的メチルトランスフェラーゼ2Aをコードする遺伝子で,正式名称はKMT2Aだが,ここでは混合型白血病(mixed-lineage leukemia)に関連する遺伝子であることを示すためにMLLと呼ぶ)はMLL融合タンパク質を形成し,これらがDNAに結合して白血病遺伝子の発現を引き起こす。この遺伝子発現プログラムは,ヒストン3リシン79(H3K79)メチルトランスフェラーゼのDOT1L(disruptor of telomeric silencing1-like)に依存しているため,このような白血病の治療薬としてDOT1Lの低分子阻害剤が有望とされている。しかし,このDOT1L依存性を生じる機構については明らかにされていない。我々は,ゲノム規模のRNAiスクリーニングを行い,DOT1L阻害後に,MLL融合タンパク質が標的として結合する遺伝子の周辺でヘテロクロマチン様状態が確立されるには,ヒストンデアセチラーゼSIRT1が必要であることを見いだした。DOT1Lは,SIRT1とH3K9メチルトランスフェラーゼSUV39H1からなる抑制複合体のクロマチンへの局在化を阻害し,それによってMLL融合タンパク質の標的遺伝子でH3K9アセチル化を増やしH3K9メチル化を最小にすることで開放型クロマチン状態を維持する。さらに,SIRT1活性化剤とDOT1L阻害剤を組み合わせて用いると,MLL再構成を伴う白血病細胞に対する抗増殖活性が増強された。以上の結果は,遺伝子発現の活性化と抑制を制御するクロマチン調節因子間の動的な相互作用には,併用療法が有効となる可能性を示している。Copyright Nature Publishing Group 2015

シソーラス用語： *遺伝子 ,  遺伝子再編成 ,  *白血病 ,  タンパク質メチルトランスフェラーゼ ,  *遺伝的調節 ,  ヒストンデアセチラーゼ ,  タンパク質 ,  *遺伝子発現 ,  メチルトランスフェラーゼ ,  *分子標的治療薬
準シソーラス用語： *MLL遺伝子 ,  Dot1 ,  遺伝子発現調節 ,  SIRT1 ,  *エピジェネティックス制御 ,  *小分子阻害剤 ,  *標的遺伝子

分類 (3件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  血液の腫よう  (GK04000M) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J)

タイトルに関連する用語 (9件)： がん ,  MLL遺伝子 ,  再構成 ,  白血病 ,  SIRT1 ,  エピジェネティック ,  サイレンシング ,  遺伝子 ,  発現