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J-GLOBAL ID：201502268870354390   整理番号：15A0546860

分子枝刈り込み/古典的等配電子組合せ法によるKAT3ヒストンアセチルトランスフェラーゼの新規の細胞透過性,選択的および非競合的阻害剤の発見

A Novel Cell-Permeable, Selective, and Noncompetitive Inhibitor of KAT3 Histone Acetyltransferases from a Combined Molecular Pruning/Classical Isosterism Approach

著者 (12件)： MILITE Ciro (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA) ,  FEOLI Alessandra (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA) ,  SASAKI Kazuki (RIKEN, Saitama, JPN) ,  SASAKI Kazuki (JST-PRESTO, Saitama, JPN) ,  LA PIETRA Valeria (Universita di Napoli “Federico II”, Naples, ITA) ,  BALZANO Amodio Luca (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA) ,  MARINELLI Luciana (Universita di Napoli “Federico II”, Naples, ITA) ,  MAI Antonello (“Sapienza” Universita di Roma, Rome, ITA) ,  NOVELLINO Ettore (Universita di Napoli “Federico II”, Naples, ITA) ,  CASTELLANO Sabrina (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA) ,  TOSCO Alessandra (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA) ,  SBARDELLA Gianluca (Universita degli Studi di Salerno, Salerno, ITA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 6  ページ： 2779-2798  発行年： 2015年03月26日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤として知られているガルシノールの分子枝刈り込みと,その後の炭素から窒素への等配電子置換によって一連のガルシノールアナログを合成し,KAT3ヒストンアセチルトランスフェラーゼであるCBP/p300に対する阻害剤としての有効性を評価した。スクリーニングと最適化によって,強力で選択的なCBP/p300阻害剤として1,3-ジベンジル-5-(2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンジリデン)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(EML425)を同定した。EML425は可逆的にCBPとp300の双方を阻害することができ,そのIC₅₀値はそれぞれ2.9μMと1.1μMであった。EML425はアセチル-CoAとヒストンH3ペプチドの双方に対して非競合的であった。EML425は優れた細胞透過性を示し,ヒト白血病細胞株U937を処理するとリシンH4K5とH3K9のアセチル化を時間依存的に強く減らし,それらの細胞をG0/G1期停止に誘導し,低二倍性核を持つ細胞の割合を増加させた。EML425はKAT3選択的な細胞透過性の非競合的阻害剤として有用であると結論付けた。

シソーラス用語： 剪定 ,  分子 ,  電子構造 ,  *アセチルトランスフェラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  タンパク質 ,  *スクリーニング ,  最適化 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  ヒストン ,  腫瘍細胞 ,  ヒト ,  U937細胞 ,  アセチル化 ,  二倍体 ,  *窒素複素環化合物 ,  プラズマ共鳴 ,  モデリング ,  分子構造 ,  細胞周期 ,  増殖阻害 ,  陽子磁気共鳴 ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  炭素13NMR ,  *抗腫瘍作用 ,  アシルCoA
準シソーラス用語： 枝刈り ,  分子枝刈り ,  等配電子 ,  *ヒストンアセチルトランスフェラーゼ ,  CBP ,  p300 ,  *薬剤スクリーニング ,  IC50 ,  ヒストンH3 ,  白血病細胞 ,  二倍性 ,  *ピリミジン誘導体 ,  表面プラズモン共鳴 ,  分子モデリング ,  G1期停止 ,  1H-NMR ,  ESI-MS ,  C13NMR ,  *抗腫瘍活性

分類 (5件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  ピリミジン  (CF07103W)

物質索引 (3件)： ガルシノール ,  アセチル-CoA ,  1,3-ジベンジル-5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジリデン)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン

タイトルに関連する用語 (10件)： 分子 ,  枝刈り ,  配電 ,  組合せ ,  ヒストンアセチルトランスフェラーゼ ,  細胞 ,  透過性 ,  競合 ,  阻害剤 ,  発見