文献

J-GLOBAL ID：201502275543502578   整理番号：15A0428974

神経変性モデルにおいて活性を持つ二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK,MAP3K12)阻害剤の発見

Discovery of Dual Leucine Zipper Kinase (DLK, MAP3K12) Inhibitors with Activity in Neurodegeneration Models

著者 (27件)： PATEL Snahel (Genentech, Inc., California, USA) ,  COHEN Frederick (Genentech, Inc., California, USA) ,  DEAN Brian J. (Genentech, Inc., California, USA) ,  DE LA TORRE Kelly (Genentech, Inc., California, USA) ,  DESHMUKH Gauri (Genentech, Inc., California, USA) ,  ESTRADA Anthony A. (Genentech, Inc., California, USA) ,  GHOSH Arundhati Sengupta (Genentech, Inc., California, USA) ,  GIBBONS Paul (Genentech, Inc., California, USA) ,  GUSTAFSON Amy (Genentech, Inc., California, USA) ,  HUESTIS Malcolm P. (Genentech, Inc., California, USA) ,  LE PICHON Claire E. (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIN Han (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIU Wendy (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIU Xingrong (Genentech, Inc., California, USA) ,  LIU Yichin (Genentech, Inc., California, USA) ,  LY Cuong Q. (Genentech, Inc., California, USA) ,  LYSSIKATOS Joseph P. (Genentech, Inc., California, USA) ,  MA Changyou (WuXi AppTec Co., Ltd., Shanghai, CHN) ,  SCEARCE-LEVIE Kimberly (Genentech, Inc., California, USA) ,  SHIN Young G. (Genentech, Inc., California, USA) ,  SOLANOY Hilda (Genentech, Inc., California, USA) ,  STARK Kimberly L. (Genentech, Inc., California, USA) ,  WANG Jian (WuXi AppTec Co., Ltd., Shanghai, CHN) ,  WANG Bei (Genentech, Inc., California, USA) ,  ZHAO Xianrui (Genentech, Inc., California, USA) ,  LEWCOCK Joseph W. (Genentech, Inc., California, USA) ,  SIU Michael (Genentech, Inc., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 1  ページ： 401-418  発行年： 2015年01月08日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： DLKに対する新規低分子阻害剤を得るために,DLKのキナーゼドメインを標的とする化合物のハイスループットスクリーニングを行った。N-(ピリミジン-4-イル)チアゾール-2-アミン性の化合物が,DLK選択的な阻害活性を持つことが分かった。DLKに対する本化合物の結合モードの予測に基づく構造-活性相関研究を行い,以下の強力なDLK選択的阻害剤を得た;2-((6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリル(GNE-3511)。GNE-3511は経口投与可能であり,脳透過性も示した。GNE-3511は,in vitroにおいてラット神経根神経節ニューロンの軸索変性を抑制できた。また,1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いたパーキンソン病マウスモデルの脳において,経口投与したGNE-3511はDLKに媒介されたc-Junのリン酸化を抑制できた。GNE-3511はDLKを標的とする有望な神経変性症治療薬であると結論付けた。

シソーラス用語： *神経系疾患 ,  二次構造 ,  *酵素阻害剤 ,  *ホスホトランスフェラーゼ ,  *MAPキナーゼ ,  *タンパク質 ,  *スクリーニング ,  *窒素複素環化合物 ,  *応用研究 ,  経口投与 ,  活性 ,  ラット ,  変性 ,  Parkinson病 ,  マウス ,  病態モデル ,  DNA結合タンパク質 ,  癌タンパク質 ,  薬物
準シソーラス用語： c-Jun ,  *DLK ,  in vitro活性 ,  キナーゼ ,  *キナーゼ阻害剤 ,  *ハイスループットスクリーニング ,  *ピリミジン誘導体 ,  ロイシンジッパー ,  *構造活性相関研究 ,  治療薬 ,  疾患マウスモデル ,  神経軸索変性 ,  *神経変性疾患

分類 (5件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  神経系作用薬一般  (GW02000I) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： GNE-3511

タイトルに関連する用語 (5件)： 神経変性 ,  モデル ,  活性 ,  阻害剤 ,  発見