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J-GLOBAL ID：201502290036959018   整理番号：15A0546854

構造ベースの薬剤設計を通しての一連の効率的中枢神経系有効BACE1阻害剤の発見

Discovery of a Series of Efficient, Centrally Efficacious BACE1 Inhibitors through Structure-Based Drug Design

著者 (25件)： BUTLER Christopher R. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  BRODNEY Michael A. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  BECK Elizabeth M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  BARREIRO Gabriela (Eurofarma Laboratorios S.A., Sao Paulo, BRA) ,  NOLAN Charles E. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  PAN Feng (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  VAJDOS Felix (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  PARRIS Kevin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  VARGHESE Alison H. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  HELAL Christopher J. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  LIRA Ricardo (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  DORAN Shawn D. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  RIDDELL David R. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  BUZON Leanne M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  DUTRA Jason K. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  MARTINEZ-ALSINA Luis A. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  OGILVIE Kevin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  MURRAY John C. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  YOUNG Joseph M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA) ,  ATCHISON Kevin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  ROBSHAW Ashley (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  GONZALES Cathleen (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Massachusetts, USA) ,  WANG Jinlong (WuXi AppTec, Shanghai, CHN) ,  ZHANG Yong (WuXi AppTec, Shanghai, CHN) ,  O’NEILL Brian T. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., Connecticut, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 6  ページ： 2678-2702  発行年： 2015年03月26日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 既存のβ-セクレターゼ(BACE1)阻害剤を,BACE1活性部位のコンフォメーション変化を誘導できるように修飾することで,BACE1阻害剤の薬効を向上できるか否かを調べた。既知のチオアミジン由来BACE1阻害剤を,最小ファルマコフォアになるように切頭したうえでチオアミジンを融合させると,脳浸透性あるいは吸収・分布・代謝・排泄を低下させることなくBACE1選択性を向上することができた。最も優れた誘導体として(4aR,6R,8aS)-8a-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(フルオロメチル)-4,4a,5,6,8,8a-ヘキサヒドロピラノ[3,4-d][1,3]チアジン-2-アミンを同定した。本誘導体をマウスとイヌに経口投与すると,中枢神経系のアミロイドβ(Aβ)レベルが減少した。本誘導体をラットに投与しても毒性は観察されず,目における蓄積も起きなかった。これらの知見は,Alzheimer病治療において重要な役割をもつより効果的なBACE1阻害剤の開発に有用である。

シソーラス用語： ドラッグデザイン ,  *中枢神経系作用薬 ,  *アスパラギン酸プロテイナーゼ ,  *プロテイナーゼ阻害剤 ,  活性部位 ,  配座転移 ,  分子構造 ,  マウス ,  イヌ ,  経口投与 ,  アミロイドβタンパク質 ,  *窒素複素環化合物 ,  *硫黄複素環化合物 ,  Alzheimer病治療薬 ,  カテプシン ,  解析 ,  in vivo実験 ,  薬力学 ,  毒性 ,  ヒト ,  神経膠腫 ,  LC-MS分析 ,  アミロイド斑 ,  ラット ,  実験動物 ,  X線構造解析 ,  陽子磁気共鳴
準シソーラス用語： 構造ベース薬剤設計 ,  *BACE1 ,  *プロテアーゼ阻害剤 ,  コンフォメーション変化 ,  薬効 ,  ファーマコホア ,  アミロイドβ ,  *チアジン誘導体 ,  カテプシンD ,  逆合成解析 ,  in vivo試験 ,  ビーグル犬 ,  LC/MS ,  Wistarラット ,  X線結晶構造解析 ,  1H-NMR

分類 (4件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  中枢神経系作用薬一般  (GW03010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  チアジン  (CF07101O)

物質索引 (1件)： (4aR)-6α-(フルオロメチル)-8aβ-(2,4-ジフルオロフェニル)-4aβ,5,6,8a-テトラヒドロ-4H,8H-7-オキサ-3-チア-1-アザナフタレン-2-アミン

タイトルに関連する用語 (5件)： 薬剤設計 ,  中枢神経系 ,  BACE1 ,  阻害剤 ,  発見