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J-GLOBAL ID：201702215747402413   整理番号：17A1406706

アンドログラホリドをもとにした強力な経口活性プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)アンタゴニストの発見

Discovery of Potent Orally Active Protease-Activated Receptor 1 (PAR1) Antagonists Based on Andrographolide

著者 (12件)： LIU Jun (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  SUN Bin (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  ZHAO Xiaoyu (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  XING Jie (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  GAO Yanhui (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  CHANG Wenqiang (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  JI Jianbo (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  ZHENG Hongbo (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  CUI Changyi (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  JI Aiguo (Shandong Univ., Jinan, CHN) ,  JI Aiguo (Shandong Univ., Weihai, CHN) ,  LOU Hongxiang (Shandong Univ., Jinan, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 16  ページ： 7166-7185  発行年： 2017年08月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)は血小板活性化の誘導因子であり,出血を起こす可能性の低い有望な抗血栓症標的と見られている。ボラパクサールはPAR1を標的とする抗血小板薬として認可されている。本研究では,ボラパクサールの三環式環系のBおよびC環と同じ立体構造を有する,センシンレンAndrographis paniculata由来の容易に入手可能な天然分子であるアンドログラホリドの二環式キラルフラグメントと,ボラパクサールの薬理作用団を組合せて,一連の天然物/合成ハイブリッド化合物を合成し,生物学的特性を評価した。in vitro PAR1阻害アッセイとin vivo薬物動態プロファイルに基づく最適化から,(2R,4aS,5S,6R,8aS)-5-((E)-2-(5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ビニル)-1,1,4a,6-テトラメチルデカヒドロナフタレン-2-オール(化合物39)を最良のPAR1阻害剤と同定した。in vitroおよびex vivo抗血小板凝集アッセイにおいて,化合物39は強力な血小板凝集阻害活性を示した。化合物39は代謝的に安定で,排出半減期が3.1時間の好ましい薬物動態プロファイルを示し,比較的短い経路によって高収率で合成されるため,新世代のPAR1アンタゴニスト開発の有望な候補である可能性がある。

シソーラス用語： バイオアベイラビリティ ,  *GTP結合タンパク質 ,  *トロンビン受容体 ,  *薬物 ,  血液生理 ,  血小板活性化因子 ,  抗凝固薬 ,  血小板凝集阻害薬 ,  *薬理作用 ,  キツネノマゴ科 ,  有機物 ,  分子構造 ,  性質 ,  特性 ,  in vitro実験 ,  in vivo実験 ,  *薬物動力学 ,  実験 ,  活性 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  ラクトン ,  ジエン ,  脂環式アルコール ,  二環ジテルペン ,  ポリオール
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  Andrographis paniculata ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  ex vivo実験 ,  in vitro研究 ,  in vivo試験 ,  *プロテアーゼ活性化受容体1 ,  経口バイオアベイラビリティ ,  血小板活性化 ,  *血小板凝集阻害作用 ,  抗血小板凝集作用 ,  抗血小板薬 ,  抗血栓症剤 ,  *受容体アンタゴニスト ,  生物学的特性 ,  阻害活性 ,  天然有機化合物 ,  *薬物動態 ,  薬理作用団

分類 (5件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  循環系作用薬一般  (GW07010C) ,  植物の生化学  (EH01050J)

物質索引 (3件)： ボラパクサール ,  アンドログラホリド ,  (2R,8aβ)-1,1,4aα,6β-テトラメチル-5α-[(E)-2-[5-(3-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]エテニル]デカリン-2α-オール

タイトルに関連する用語 (7件)： アンドログラホリド ,  もと ,  活性 ,  プロテアーゼ活性化受容体1 ,  PAR1 ,  アンタゴニスト ,  発見