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J-GLOBAL ID：201702217864290062   整理番号：17A1017033

構造に基づくドラッグデザインを介したN-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(6-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-9-メチル-9H-プリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アクリルアミド(PF-06747775)の発見:野生型EGFを越えた選択性で発癌性EGFR変異体に標的化する高親和性不可逆的阻害剤

Discovery of N-((3R,4R)-4-Fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-9-methyl-9H-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide (PF-06747775) through Structure-Based Drug Design: A High Affinity Irreversible Inhibitor Targeting Oncogenic EGFR Mutants with Selectivity over Wild-Type EGFR

著者 (41件)： PLANKEN Simon (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BEHENNA Douglas C. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NAIR Sajiv K. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  JOHNSON Theodore O. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NAGATA Asako (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ALMADEN Chau (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BAILEY Simon (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BALLARD T. Eric (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BERNIER Louise (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  CHENG Hengmiao (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  CHO-SCHULTZ Sujin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  DALVIE Deepak (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  DEAL Judith G. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  DINH Dac M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  EDWARDS Martin P. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  FERRE Rose Ann (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  GAJIWALA Ketan S. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  HEMKENS Michelle (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  KANIA Robert S. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  KATH John C. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  MATTHEWS Jean (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  MURRAY Brion W. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NIESSEN Sherry (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ORR Suvi T. M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  PAIRISH Mason (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SACH Neal W. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SHEN Hong (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SHI Manli (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SOLOWIEJ James (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  TRAN Khanh (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  TSENG Elaine (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  VICINI Paolo (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  WANG Yuli (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  WEINRICH Scott L. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ZHOU Ru (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ZIENTEK Michael (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  LIU Longqing (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  LUO Yiqin (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  XIN Shuibo (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  ZHANG Chengyi (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  LAFONTAINE Jennifer (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 7  ページ： 3002-3019  発行年： 2017年04月13日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： EGFRの活性化変異は,非小細胞肺癌(NSCLC)の大きなドライバーの一つである。第一世代の可逆的EGFR阻害剤は,最初は,効果を示すが,薬剤耐性ゲートキーパーT90M変異が,疾患が進行した患者の~50%で見られるようになる。不可逆的第二世代EGFR阻害剤は,EGFRのATP結合部位のC797を共有結合修飾し,T90M変異体に対しても,より強力な阻害作用を示す。EGFR T90M変異に対する不可逆的な阻害剤,ピロロピリミジン,PF-06459988が最近報告されている。この開発の継続として,キノーム選択性が改善したPF-06747775を見出した。

シソーラス用語： *ドラッグデザイン ,  *製品開発 ,  EGF【成長因子】 ,  遺伝子 ,  色素タンパク質 ,  *突然変異体 ,  発癌性 ,  *ターゲティング ,  親和性 ,  野生型 ,  *非小細胞肺癌 ,  薬物耐性 ,  酵素阻害剤 ,  *抗腫瘍薬 ,  結合部位 ,  EGFP遺伝子 ,  結合親和性 ,  腫瘍薬物耐性 ,  *遺伝的変異 ,  EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 ,  *創薬
準シソーラス用語： *遺伝子変異 ,  EGFR阻害剤 ,  *腫瘍標的化 ,  *薬物開発

分類 (3件)： 薬物学一般  (GV01010J) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J)

物質索引 (1件)： PF-06747775

タイトルに関連する用語 (16件)： ドラッグデザイン ,  3R ,  1-メチル-1H-ピラゾール ,  9-メチル-9H-プリン ,  ピロリジン ,  アクリルアミド ,  PF ,  発見 ,  野生型 ,  EGF ,  発癌性 ,  eGFR ,  変異体 ,  標的化 ,  親和性 ,  阻害剤