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J-GLOBAL ID：201702235425872020   整理番号：17A0462432

アロステリック阻害剤ABL001によって可能になった,2種類の薬剤によるBCR-ABL1のターゲッティング

The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1

著者 (28件)： WYLIE Andrew A. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LOO Alice (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  DONOVAN Jerry (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  ZHU Wenjing (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  BUONAMICI Silvia (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  HASSAN A. Quamrul (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LOMBARDO Franco (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  PALMER Michael (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  BERELLINI Giuliano (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  DODD Stephanie (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  THOHAN Sanjeev (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  BITTER Hans (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  PETRUZZELLI Lilli (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  VANASSE K. Gary (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  WARMUTH Markus (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  KEEN Nicholas J. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  SELLERS William R. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  SCHOEPFER Joseph (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  JAHNKE Wolfgang (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  COWAN-JACOB Sandra W. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  FURET Pascal (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  MARZINZIK Andreas L. (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  PELLE Xavier (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  IYER Varsha (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  HOFMANN Francesco (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basel, CHE) ,  BRANFORD Susan (Univ. South Australia, South Australia, AUS) ,  ROSS David M. (SA Pathology, South Australia, AUS) ,  HUGHES Timothy P. (South Australian Health & Medical Res. Inst. (SAHMRI), South Australia, AUS)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 543  号： 7647  ページ： 733-737  発行年： 2017年03月30日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 慢性骨髄性白血病(CML)は,腫瘍性BCR-ABL1融合タンパク質の作用によって発症する。ABL1キナーゼの阻害剤によりCML患者の臨床転帰は改善され,イマチニブを投与された患者では80%以上が10年以上生存する。第二世代のABL1キナーゼ阻害剤は,それまで未治療のCML患者とイマチニブ抵抗性を示すCML患者の両方で,イマチニブより強力な分子応答を誘導する。慢性期のCML患者での研究により,BCR-ABL1転写産物が検出されなり,さらにその状態を少なくとも2年間維持した患者の約50%は,治療を中止しても再発が見られないことが示されている。今回我々は,ABL1の強力で選択性の高いアロステリック阻害剤ABL001(asciminib)の特徴を調べた。ABL001は現在,CML患者とフィラデルフィア染色体陽性(Ph⁺)の急性リンパ芽球性白血病患者で臨床試験が行われている。キナーゼの触媒部位に作用するABL1阻害剤とは対照的に,ABL001はABL1のミリストイル基が入り込むポケットに結合し,キナーゼの不活性なコンホメーション形成を誘導する。ABL001と第二世代の触媒部位阻害剤は,細胞での効果はよく似ているが,抵抗性変異のパターンは異なっていて,遺伝子バーコーディング法を使った研究により,既存のクローン集団でABL001抵抗性と触媒部位阻害剤ニロチニブ抵抗性を共有するものはないことが分かった。このようなプロファイルと一致して,マウスでは1種類の薬剤による治療では獲得抵抗性が見られたが,ABL001とニロチニブを併用するとCMLの完全な制御が可能になり,この治療方法で根絶されたCML異種移植片は治療中断後も再発しなかった。Copyright Nature Japan KK 2017

シソーラス用語： *酵素阻害剤 ,  *アロステリック効果 ,  癌タンパク質 ,  融合タンパク質 ,  タンパク質キナーゼ ,  *慢性骨髄性白血病 ,  *作用機序 ,  活性部位
準シソーラス用語： ABL1キナーゼ ,  *ABL001 ,  *BCR-ABL1蛋白質 ,  *アロステリック阻害 ,  触媒部位 ,  分子作用機序

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： イマチニブ ,  ニロチニブ

タイトルに関連する用語 (3件)： 薬剤 ,  BCR-ABL1 ,  ターゲッティング