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J-GLOBAL ID：201702237791446387   整理番号：17A0716040

ヒトにおける肝毒性を誘発する薬物の潜在的リスクの評価 非臨床毒性試験で観察された肝臓脂肪症とヒトの肝毒性との関係

Evaluation of the Potential Risk of Drugs to Induce Hepatotoxicity in Human-Relationships between Hepatic Steatosis Observed in Non-Clinical Toxicity Study and Hepatotoxicity in Humans-

著者 (8件)： GODA Keisuke (JAPAN TOBACCO INC., Kanagawa, JPN) ,  KOBAYASHI Akio (JAPAN TOBACCO INC., Kanagawa, JPN) ,  TAKAHASHI Akemi (JAPAN TOBACCO INC., Kanagawa, JPN) ,  TAKAHASHI Tadakazu (JAPAN TOBACCO INC., Kanagawa, JPN) ,  SAITO Kosuke (National Inst. of Health Sci., Tokyo, JPN) ,  MAEKAWA Keiko (National Inst. of Health Sci., Tokyo, JPN) ,  SAITO Yoshiro (National Inst. of Health Sci., Tokyo, JPN) ,  SUGAI Shoichiro (JAPAN TOBACCO INC., Kanagawa, JPN)
資料名： International Journal of Molecular Sciences (Web)  (International Journal of Molecular Sciences (Web))
巻： 18  号： 4  ページ： WEB ONLY  発行年： 2017年04月 
JST資料番号： U7038A  ISSN： 1422-0067  CODEN： IJMCFK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬剤の開発では,非臨床毒性試験において肝臓の変性変化を伴わない肝細胞の脂肪変性(脂肪症)に時々遭遇する。本研究では,ヒトにおいて薬物誘発性肝障害(DILI)を誘導するリスクを推定するために,医薬品開発における候補化合物としての化合物Xの非臨床毒性試験で示される肝細胞の脂肪変性とミトコンドリア機能不全との関連を調査した。この目的のためにin vivoおよびin vitroの探索的研究を実施した。肝臓脂質の変化とミトコンドリア機能不全との関係を調べるために,in vivoリピドミクス分析を実施した。化合物Xにて処理したラット肝臓では,ミトコンドリアの主なエネルギー源である長鎖脂肪酸を含むトリグリセリド類が蓄積した。これらのトリグリセリドの蓄積は,in vitroミトコンドリア毒性試験の結果に基づいて,ミトコンドリア呼吸の阻害に関連すると見なした。結論として,薬物候補の非臨床毒性試験における肝細胞の脂肪変性(脂肪症)は,脂肪変化がミトコンドリア機能障害により誘導された場合に,ヒトのDILIを誘発する潜在的危険性の推定にとって重要な知見とみなすことができる。(翻訳著者抄録)

シソーラス用語： ヒト ,  *肝毒性 ,  *薬物 ,  リスク評価 ,  毒性試験 ,  肥満 ,  *脂肪肝 ,  肝細胞 ,  *肝障害 ,  *ミトコンドリア病 ,  *機能障害 ,  in vivo実験 ,  in vitro実験 ,  ラット ,  *生物学 ,  脂肪酸 ,  イヌ科 ,  経口投与 ,  依存性 ,  芳香族ケトン ,  酸素複素環化合物 ,  芳香族ヨウ素化合物 ,  フェノールエーテル ,  芳香族縮合化合物 ,  第三アミン ,  オレフィン化合物 ,  脂環式化合物 ,  ラクタム ,  カルボン酸 ,  第二アミン ,  芳香族塩素化合物 ,  カルボン酸塩 ,  エノール ,  フェノール類 ,  カルボアミド ,  エノン ,  アミノアルコール ,  ケト酸 ,  ジケトン ,  ヒドロキシ酸
準シソーラス用語： 内臓脂肪症 ,  *肝臓脂肪変性 ,  肝脂肪化 ,  *化学物質および薬剤誘発性肝障害 ,  *ミトコンドリア機能障害 ,  in vivo試験 ,  in vitro研究 ,  *リピドミクス ,  長鎖脂肪酸 ,  ミトコンドリア障害 ,  用量依存性

分類 (4件)： 有機化合物の毒性  (GZ02030Y) ,  化学物質の毒性一般  (GZ02010C) ,  消化器の疾患  (GH03000W) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (7件)： アミオダロン ,  タモキシフェン ,  パナジプロン ,  バルプロン酸 ,  アミネプチン ,  エトモキシル ,  テトラサイクリン

タイトルに関連する用語 (11件)： ヒト ,  肝毒性 ,  誘発 ,  薬物 ,  リスク ,  評価 ,  臨床 ,  毒性試験 ,  観察 ,  肝臓 ,  脂肪症