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J-GLOBAL ID：201702250458026366   整理番号：17A0760530

アルツハイマー病治療用の新規多能性コリンエステラーゼ/モノアミンオキシダーゼ阻害剤としての3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン-O-アルキルアミン誘導体の設計と合成と生物学的評価

Design, synthesis and biological evaluation of 3,4-dihydro-2(1H)-quinoline-O-alkylamine derivatives as new multipotent cholinesterase/monoamine oxidase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease

著者 (6件)： Sang Zhipei (College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China) ,  Pan Wanli (College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China) ,  Wang Keren (Nanyang Normal University Hospital, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China) ,  Ma Qinge (College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China) ,  Yu Lintao (College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China) ,  Liu Wenmin (College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 12  ページ： 3006-3017  発行年： 2017年06月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アセチルコリンエステラーゼ(AChE)とブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)はもとよりモノアミノオキシダーゼ(MAO)AおよびBとも相互作用することができる新たなファミリーの多標的分子を合成した。MAO-B阻害剤JMC49[3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン足場含有]とAChE阻害剤ドネペジルを組み合わせる接続手法を用いて新規3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン-O-アルキルアミン誘導体を設計した。最も有望な化合物7-((6-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)ヘキシル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(TM-33)はChEとMAOに対して強力かつバランスのとれた阻害活性(eeAChE,eqBuChE,hMAO-AおよびhMAO-Bに対するIC₅₀値はそれぞれ0.56μM,2.3μM,0.3μMおよび1.4μM)を示したが選択性は低かった。AChE阻害の動力学解析と分子モデリング研究から,TM-33がAChEの触媒活性部位と周辺のアニオン部位に同時に結合することを示唆した。さらに,本研究では,TM-33がin vitroで血液脳関門(BBB)を通過でき,Lipinskiルールオブファイブ法則を満たしていいることを証明した。これらの結果から,興味深い多標的活性分子である化合物TM-33がアルツハイマー病に対する創薬プロセスでのリード化合物のさらなる最適化のための魅力的な出発点を提供することを示唆した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *Alzheimer病治療薬 ,  *コリンエステラーゼ阻害剤 ,  *モノアミンオキシダーゼ阻害剤 ,  コリンエステラーゼ ,  モノアミンオキシダーゼ ,  活性 ,  酵素阻害剤 ,  選択性 ,  酵素反応速度論 ,  モデリング ,  分子構造 ,  活性部位 ,  in vitro実験 ,  *血管透過性 ,  経口投与 ,  製剤 ,  バイオアベイラビリティ ,  法則 ,  化合物 ,  細胞毒性 ,  バイオアッセイ ,  PC12細胞 ,  *薬物動力学 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  ADME ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  in vitro研究 ,  Lipinski法則 ,  MTTアッセイ ,  *アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ,  *アルツハイマー病治療薬 ,  *キノリン誘導体 ,  ブチリルコリンエステラーゼ ,  モノアミンオキシダーゼA ,  モノアミンオキシダーゼB ,  リード化合物 ,  経口投与製剤 ,  *血液脳関門透過性 ,  酵素動力学 ,  触媒活性部位 ,  阻害活性 ,  分子モデリング

著者キーワード (7件)： Alzheimer’s disease ,  34-Dihydro-2(1H)-quinoline-O-alkylamines ,  AChE inhibitor ,  BuChE inhibitor ,  MAO-A inhibitor ,  MAO-B inhibitor ,  Blood-brain barrier

分類 (4件)： キノリン,イソキノリン  (CF07096H) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  中枢神経系作用薬一般  (GW03010A)

物質索引 (4件)： 1-ベンジルピペリジン ,  3,4-ジヒドロイソキノリン ,  ドネペジル ,  7-[6-(4-ベンジルピペリジノ)ヘキシルオキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン

タイトルに関連する用語 (10件)： アルツハイマー病 ,  治療 ,  多能性 ,  コリンエステラーゼ ,  モノアミンオキシダーゼ阻害剤 ,  キノリン ,  アルキルアミン ,  誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価