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J-GLOBAL ID：201702256162417944   整理番号：17A1707699

STD-NMR実験は西ナイルウイルスNS2B-NS3プロテアーゼに対する新規第2部位活性を有する構造モチーフを同定する【Powered by NICT】

STD-NMR experiments identify a structural motif with novel second-site activity against West Nile virus NS2B-NS3 protease

著者 (8件)： Schone Tobias (Center for Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Chemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany) ,  Schone Tobias (German Center for Infection Research (DZIF), Hamburg - Luebeck - Borstel Site, University of Luebeck, Germany) ,  Grimm Lena Lisbeth (Center for Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Chemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany) ,  Sakai Naoki (Center of Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Biochemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany) ,  Zhang Linlin (Center of Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Biochemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany) ,  Hilgenfeld Rolf (Center of Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Biochemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany) ,  Hilgenfeld Rolf (German Center for Infection Research (DZIF), Hamburg - Luebeck - Borstel Site, University of Luebeck, Germany) ,  Peters Thomas (Center for Structural and Cell Biology in Medicine, Institute of Chemistry, University of Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23562 Luebeck, Germany)
資料名： Antiviral Research  (Antiviral Research)
巻： 146  ページ： 174-183  発行年： 2017年 
JST資料番号： D0654B  ISSN： 0166-3542  CODEN： ARSRDR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 西ナイルウイルス(WNV)はフラビウイルス科のフラビウイルス属に属する。ヒトへの病原性が高いことをこの蚊媒介ウイルスは過去二年間の世界的脅威に発展している。多くの努力にもかかわらず,抗ウイルス剤やワクチンも利用可能である。ウイルスプロテアーゼNS2B-NS3~プロはウイルス複製に必須である,主要な薬物標的であると考えられている。しかし,特定のNS2B-NS3~プロ阻害剤の開発の成功は,これまでに中程度であった。NS2B-NS3~プロに対する結合親和性をもつ新しい構造モチーフの探索では,読出しとして,Maybridge Ro5ライブラリー,飽和移動差(STD)NMR実験を用いたフラグメントライブラリーをスクリーニングした。429フラグメントの約30%はNS2B-NS3~プロへの結合を示した。レポーター配位子として知られている活性部位フラグメントAを用いたその後のSTD-NMR競合実験は14競合結合フラグメント,およびA.と競合しない22断片を得た。フルオロホアベースプロテアーゼアッセイでは,これらフラグメントの全てはマイクロモル範囲の阻害を示した。興味深いことに,これらの22断片の10は化合物Aの協同的結合を示唆する存在下でSTD強度の顕著な増加を示した。最も有望な非競合的阻害剤1と2(IC_50~500μM)はNS2B-NS3~プロの新規二部位(潜在的アロステリック)阻害剤の開発を先導すると思われる構造モチーフを共有している。マッチング蛋白質結合部位を同定するために,均一に~2H,~15N標識プロテアーゼ~1H,~15N TROSY HSQC実験を用いた化学シフト摂動研究は1の存在下で,A.の同時存在下または非存在下で行った。データは1はMet NS2Bの52*と相互作用し,Aの結合部位に隣接した二次部位を同定することを示唆した。それゆえに,この研究は,新しい二座NS2B-NS3~プロ阻害剤の合成のための道を開くものである。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *ペプチド結合ヒドロラーゼ ,  結合部位 ,  フラビウイルス ,  ヒト ,  ウイルス複製 ,  タンパク質結合 ,  活性部位 ,  抗ウイルス薬 ,  *ウイルス ,  病原性 ,  *NMR【磁気共鳴】
準シソーラス用語： 結合親和性 ,  阻害剤 ,  *NS3蛋白質 ,  *西ナイルウイルス , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： NS2B-NS3~プロ ,  WNVプロテアーゼ ,  フラグメントベーススクリーニング ,  NMR ,  非競合阻害剤 ,  薬物設計

分類 (1件)： 抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O)

タイトルに関連する用語 (8件)： STD-NMR ,  実験 ,  西ナイルウイルス ,  NS3 ,  プロテアーゼ ,  活性 ,  モチーフ ,  同定