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J-GLOBAL ID：201702262687205806   整理番号：17A1464410

ヒドロキシエチルアミン化合物によるBACE1阻害経路のPM7動的残基配位子相互作用エネルギーランドスケープ第I部:皮弁閉鎖法【Powered by NICT】

A PM7 dynamic residue-ligand interactions energy landscape of the BACE1 inhibitory pathway by hydroxyethylamine compounds. Part I: The flap closure process

著者 (5件)： Gueto-Tettay Carlos (Grupo de Quimica Bioorganica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia) ,  Martinez-Consuegra Alejandro (Grupo de Quimica Bioorganica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia) ,  Zuchniarz Joshua (Grupo de Quimica Bioorganica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia) ,  Gueto-Tettay Luis Roberto (Grupo de Quimica Bioorganica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia) ,  Drosos-Ramirez Juan Carlos (Grupo de Quimica Bioorganica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia)
資料名： Journal of Molecular Graphics & Modelling  (Journal of Molecular Graphics & Modelling)
巻： 76  ページ： 274-288  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0044D  ISSN： 1093-3263  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： はAlzheimer病の進行に関与するためBACE1は科学的関心の酵素である。Hydroxyethylamines(HEA)はナノモルレベル,良好な薬物動力学的性質および経口バイオアベイラビリティでBACE1への阻害活性を示す化合物のファミリーである。HEAによるBACE1の阻害の第一段階はプロテアーゼ活性部位への入口と蛋白質の立体配座変化から構成され,アポ閉じた形であった。これらの二つの立体配座は触媒部位への入口をカバーする逆平行ループ(皮弁と呼ばれる)の位置が異なっていた。BACE1に対して,この弁の閉鎖はその触媒活性と新しい相互作用,配位子で形成されたによる酵素の阻害に重要である。本研究ではBACE1活性部位中の112種のアミノ酸のための測定に基づく残基-リガンド相互作用エネルギー(ReLIE)の動的エネルギー景観と異なる阻害パワーの8HEAにより誘発された皮弁の閉鎖中のその直近を提示した。PM7半経験的方法に基づいて,全六百二十七万二千ReLIE計算のアスパルチルプロテアーゼの阻害の第一段階の深いと定量的見解を提供した。情報は残基Asp93,Asp289,Thr292,Thr293,Asn294とArg296は配位子のためのアンカーポイント,全蛋白質-リガンド相互作用の約45%を説明することを示唆した。さらに,フラップ閉鎖が約25%BACE1HEA相互作用を改善した。さらに,HEAの阻害活性はこのアンカー点相互作用を形成し,時間でそれらを維持するためにこれらの配位子の能力に関連付けることができた:これらのアンカーの相互作用のいくつかの欠如は,弁閉鎖を遅延またはそれを完全に妨げ,あるいは皮弁を引き起こした再開した。ここで採用した方法論は,BACE1HEA ReLIEsの好感度と安定性の改善につながる将来構造変化を評価するためのツールとして用い,良好な阻害剤の設計を支援することができた。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 活性部位 ,  酵素 ,  分子動力学 ,  タンパク質 ,  触媒活性 ,  配座転移 ,  アミノ酸 ,  *相互作用 ,  立体配座 ,  Alzheimer病
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  *相互作用エネルギー ,  リガンド ,  阻害活性 ,  *β-セクレターゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： BACE1 ,  ヒドロキシエチルアミン ,  皮弁 ,  PM7 ,  MOPAC ,  相互作用エネルギー ,  GROMACS ,  分子動力学

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  分子化合物  (CE02000C)

タイトルに関連する用語 (10件)： ヒドロキシエチルアミン ,  BACE1 ,  阻害 ,  経路 ,  残基 ,  配位子 ,  相互作用エネルギー ,  ランドスケープ ,  皮弁 ,  閉鎖