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J-GLOBAL ID：201702265745595004   整理番号：17A1696841

Hexによるイミノ糖の本質的相互作用のin silico分析Tay-Sachs病の薬理学的シャペロン効果の活性部位と評価【Powered by NICT】

In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay-Sachs disease

著者 (11件)： Kato Atsushi (Department of Hospital Pharmacy, University of Toyama, 2630 Sugitani, Toyama 930-0194, Japan. [e-mail]) ,  Nakagome Izumi ,  Nakagawa Shinpei ,  Kinami Kyoko ,  Adachi Isao ,  Jenkinson Sarah F. ,  Desire Jerome ,  Bleriot Yves ,  Nash Robert J. ,  Fleet George W. J. ,  Hirono Shuichi
資料名： Organic & Biomolecular Chemistry  (Organic & Biomolecular Chemistry)
巻： 15  号： 44  ページ： 9297-9304  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0499C  ISSN： 1477-0520  CODEN： OBCRAK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： HexAに対する種々の環サイズを示すイミノ糖に基づく阻害剤のシリーズと酵素活性部位とそれらの必須の相互作用の親和性を調べた。試験した全てのHexA阻害イミノ糖はArg178,Asp322,Tyr421とGlu462と水素結合を形成し,Trp460の好ましいカチオン-π相互作用を有していた。それらの中で,DMDPアミド(6)は0.041μMのK_i値を有する最も強力な競合的阻害剤であることが証明された。分子動力学(MD)計算を用いた水溶液中のDMDPアミド(6)とDNJNAc(1)の両方の動的特性を解析しAsp322及び3-OHとGlu323と6-OHの間の相互作用の距離はHexAとの安定な相互作用に重要であった,活性部位の可塑性の変動を減少させた。DMDPアミド(6)はG269S変異体細胞における細胞内HexA活性を用量依存的に増加させ,野生型レベルの約43%までHexA活性を回復させたこの効果はTay-Sachs病のための輪郭線処理,野生型レベルの10 15%と見なされるを超えていた。ピリメタミンのそれよりも有意に大きな影響であり,これは現在第2相臨床試験。,DMDPアミド(6)は,Tay-Sachs病の治療のための新しい有望な薬理学的シャペロン候補である。Copyright 2018 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： 窒素複素環化合物 ,  相互作用 ,  *Tay-Sachs病 ,  活性部位 ,  薬物 ,  親和性 ,  水素結合 ,  分子動力学 ,  野生型 ,  臨床試験 ,  ヘキソサミニダーゼ ,  *シャペロンタンパク質 ,  芳香族塩素化合物
準シソーラス用語： *in silico ,  *β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ ,  *イミノ糖 ,  カチオン-π相互作用 ,  *シャペロン ,  酵素活性 ,  阻害剤 ,  変異体 ,  薬理学的現象 ,  用量依存性

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (10件)： ピリメタミン ,  (2R)-2α-(ヒドロキシメチル)-5β-(アセチルアミノ)ピペリジン-3β,4α-ジオール ,  (2R)-2α-(ヒドロキシメチル)-5β-(アセチルアミノ)ピペリジン-3α,4α-ジオール ,  (2S)-2β-(ヒドロキシメチル)-4β-(アセチルアミノ)ピペリジン-3α-オール ,  (2R)-2α-(ヒドロキシメチル)-4β-(アセチルアミノ)ピペリジン-3α-オール ,  (3S)-6β-(アセチルアミノ)-ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-3α,4β,5α-トリオール ,  N-メチル-3β,4α-ジヒドロキシ-5β-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2α-カルボアミド ,  N-メチル-3β,4β-ジヒドロキシ-5β-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2α-カルボアミド ,  N-メチル-3β-ヒドロキシ-4α-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2α-カルボアミド ,  4-エチル-5-(p-クロロフェニル)ピリミジン-2-アミン

タイトルに関連する用語 (9件)： Hex ,  イミノ糖 ,  相互作用 ,  分析 ,  Tay-Sachs病 ,  薬理学 ,  シャペロン ,  活性部位 ,  評価