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J-GLOBAL ID：201702275768250948   整理番号：17A1502330

生物学的等価性足場ホッピングアプローチにより発見された強力で選択的なアルド-ケト還元酵素1C3(AKR1C3)阻害剤としてのHydroxytriazole誘導体【Powered by NICT】

Hydroxytriazole derivatives as potent and selective aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3) inhibitors discovered by bioisosteric scaffold hopping approach

著者 (13件)： Pippione Agnese C. (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Giraudo Alessandro (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Bonanni Davide (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Carnovale Irene M. (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Marini Elisabetta (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Cena Clara (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Costale Annalisa (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Zonari Daniele (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Pors Klaus (Institute of Cancer Therapeutics, Faculty of Life Sciences, University of Bradford, West Yorkshire BD7 1DP, UK) ,  Sadiq Maria (Institute of Cancer Therapeutics, Faculty of Life Sciences, University of Bradford, West Yorkshire BD7 1DP, UK) ,  Boschi Donatella (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Oliaro-Bosso Simonetta (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy) ,  Lolli Marco L. (Department of Science and Drug Technology, University of Torino, Via Pietro Giuria 9, 10125 Torino, Italy)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 139  ページ： 936-946  発行年： 2017年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アルド-ケト還元酵素1C3イソ型(AKR1C3)はアンドロゲンの生合成に重要な役割を果たし,この酵素を去勢抵抗性前立腺癌治療の魅力的な標的である。AKR1C3は有望な薬物標的であるが,AKR1C3標的剤は今までに臨床使用に承認されているしなかった。COXオフターゲット効果も観測されたとして,非ステロイド性抗炎症薬,フルフェナム酸は非選択的な方法でAKR1C3を強力に阻害することが知られている。オフターゲット効果を低減するために,著者らはフルフェナム酸の安息香酸部分を置換する酸性hydroxyazolecarbonylic足場と足場ホッピング戦略を適用した。特に,異なるN-置換ヒドロキシル化トリアゾールを同時にAKR1C3,他のAKR1Cイソ型と比較してAKR1C3の大きい活性部位の両サブポケット1と2と相互作用するように設計した。計算設計と反復ラウンド合成および生物学的評価により,新規化合物を報告し,1C2イソ型と最小COX1とCOX2オフターゲット阻害でAKR1C3に対する高い選択性(230倍まで)を共有している。,一連の最も興味ある化合物,化合物8のドッキング研究は,そのメトキシベンジル置換はサブポケット2の内側に適合,Trp227(部分重複)とのπ-π積層相互作用とTrp86とT型π-π積層に関与しているする能力を持っていることを示唆した。8はアビラテロンまたはエンザルタミドと組み合わせて投与した場合,相乗効果が観測されたが,この化合物はまたAKR1C3発現22RV1前立腺癌細胞株におけるテストステロン産生を減少させることが示された。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *レダクターゼ ,  生合成 ,  相互作用 ,  ドッキング ,  前立腺腫瘍 ,  非ステロイド系消炎薬 ,  ヒドロキシ化 ,  治療法 ,  男性ホルモン ,  相乗作用 ,  活性部位 ,  芳香族アミン ,  芳香族カルボン酸 ,  有機フッ素化合物 ,  アミノカルボン酸 ,  第二アミン
準シソーラス用語： アイソフォーム ,  *阻害剤 ,  *足場ホッピング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： アルド-ケトレダクターゼ1C3 ,  AKR1C3 ,  17βHSD5 ,  前立腺癌 ,  CRPC ,  生物学的等価性 ,  足場ホッピング ,  阻害剤

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： フルフェナム酸

タイトルに関連する用語 (6件)： 生物学的等価性 ,  足場ホッピング ,  発見 ,  還元酵素 ,  阻害剤 ,  誘導体