ヒトにおけるニトラゼパム代謝と毒性に関与する酵素の同定【Powered by NICT】

Konishi Keigo; Fukami Tatsuki; Gotoh Saki; Nakajima Miki

文献

J-GLOBAL ID：201702286969531770 整理番号：17A1418014

ヒトにおけるニトラゼパム代謝と毒性に関与する酵素の同定【Powered by NICT】

Identification of enzymes responsible for nitrazepam metabolism and toxicity in human

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資料名：
巻： 140 ページ： 150-160 発行年： 2017年
JST資料番号： B0128A ISSN： 0006-2952 CODEN： BCPCA6 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

ニトラゼパム(NZP)はヒトにおける肝障害とげっ歯類の催奇形性を引き起こすことが少ないことが催眠薬である。ヒトでは,NZPは主に還元による7 アミノニトラゼパム(ANZP)し,続いてアセチル化による7 アセチルアミノニトラゼパム(AANZP)に代謝される。ANZPはげっ歯類の加水分解によるAANZPから再生が可能であるが,この反応は,ヒトで起こるかどうかは不明である。げっ歯類では,AANZPは催奇形性と関連している可能性があり,ヒトでは,薬剤性肝障害はNZP反応性代謝産物(s)に起因する可能性があることが知られている。本研究では,このプロセスと関連する代謝産物毒性の基本的な理解を得るためにNZP代謝に関与する酵素を同定することを試みた。ヒト肝臓サイトゾル(HLC)におけるNZPレダクターゼ活性はヒト肝ミクロソーム(HLM)よりも高いことを見出した。HLCから必要な酵素(s)を精製し,NZPレダクターゼはアルデヒドオキシダーゼ1(AOX1)であることを見出した。AOX1の役割はN~1-メチルニコチンアミドの添加,AOX1の電子供与体,AOX1阻害剤の存在下でHLCにおけるこの活性の阻害によりNZPレダクターゼ活性の観察された増加により確認した。ANZPはN アセチルトランスフェラーゼ(NAT)2によるAANZPを形成するためにアセチル化した。HLMを用いた阻害研究における組換えエステラーゼを用いた実験はAANZPはヒト肝臓におけるアリールアセトアミド脱アセチル化酵素(AADAC)により加水分解されることを明らかにした。反応性代謝産物であると疑われている,N ヒドロキシルアミノNZPはNZP還元とANZPヒドロキシル化反応を介してN アセチル l システインと抱合体として検出された。後者の反応では,複合体は試験した各種P450イソ型間の組換CYP3A4によって容易に形成した。和では,AOX1,NAT2,AADAC,CYP3A4はNZPの薬物動力学の決定因子であり,NZP副作用に対する感受性の個体間変動を与えることを見出した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

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抗腫よう薬の基礎研究

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