ボルtezomibワーヘッドスイッチはマイコバクテリアのカゼイン分解性プロテアーゼとプロテアソームに対する二重活性を付与し,ヒトプロテアソームに対する選択性を付与する【JST・京大機械翻訳】

Moreira Wilfried; Santhanakrishnan Sridhar; Dymock Brian W.; Dick Thomas; Dick Thomas

文献

J-GLOBAL ID：201802211528063938 整理番号：18A0786578

ボルtezomibワーヘッドスイッチはマイコバクテリアのカゼイン分解性プロテアーゼとプロテアソームに対する二重活性を付与し,ヒトプロテアソームに対する選択性を付与する【JST・京大機械翻訳】

Bortezomib Warhead-Switch Confers Dual Activity against Mycobacterial Caseinolytic Protease and Proteasome and Selectivity against Human Proteasome

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資料名：
巻： 8 ページ： 746 発行年： 2017年
JST資料番号： U7080A ISSN： 1664-302X 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

マイコバクテリアは2つの主要な分解性蛋白質分解機構,カゼイン分解性プロテアーゼClpP1P2とプロテアソームを持っている。著者らは最近,ボルテゾミブがClpP1P2を阻害し,Mycobacterium tuberculosisに対して全細胞活性を示すことを示した。ボロン酸弾頭を有するジペプチド,ボルテゾミブは,癌治療のために承認されたヒトプロテアソーム阻害剤である。化合物のボロン酸弾頭はヒトプロテアソームとClpP1P2プロテアーゼの両方に対して効力を駆動することが示されている。ヒトプロテアソームに対する細菌ClpP1P2プロテアーゼに対する選択性は欠如しているが,この新しい抗結核リードフォワードを動かすために達成される必要がある。本研究では,代替弾頭がボルテゾミブの選択性に影響するかどうかを調べた。ボロン酸弾頭の代わりにクロロメチルケトンを含む類似体を合成し,細菌及びヒト酵素に対する能力を測定した。驚くべきことに,類似体はミコバクテリアClpP1P2に対して活性を保持し,ミコバクテリアプロテアソームに対して活性であったが,ヒトプロテアソームに対する活性を欠いていた。一連のクロロメチルケトンペプチドの質問により,細菌におけるClpP1P2とプロテアソームの両方を阻害する3つの付加化合物を同定した。最後に,これらの化合物はM.tuberculosisに対して殺菌活性を示し,細胞毒性は許容範囲から検出不能であることを示した。これらの結果は,ヒトプロテアソームに対する選択性が達成可能であることを示唆する。マイコバクテリアClpP1P2とプロテアソームの二重標的化と共に選択性は,この新しい足場を最適化のための魅力的な出発点にする。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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抗細菌薬の基礎研究

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