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J-GLOBAL ID：201802241762325359   整理番号：18A1813816

Leishmania majorジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としての天然物【JST・京大機械翻訳】

Natural products as inhibitors of Leishmania major dihydroorotate dehydrogenase

著者 (5件)： Chibli Lucas A. (AsterBioChem Research Team, School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo, Av. do Cafe s/n, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Schmidt Thomas J. (Institute of Pharmaceutical Biology and Phytochemistry (IPBP), University of Muenster, PharmaCampus, Corrensstrasse 48, Muenster D-48149, Germany) ,  Nonato M. Cristina (Laboratory of Protein Crystallography, School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo, Av. do Cafe s/n, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Calil Felipe A. (Laboratory of Protein Crystallography, School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo, Av. do Cafe s/n, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Da Costa Fernando B. (AsterBioChem Research Team, School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo, Av. do Cafe s/n, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 157  ページ： 852-866  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： フラボ酵素ジヒドロオロターゼ(DHODH)はde novoピリミジン生合成経路の4番目の反応を触媒し,それは細胞,特にDNAとRNA生合成において重要な機能を発揮する。したがって,この酵素は,寄生虫(NDs)を引き起こす寄生虫のための新しい重要な分子標的として理解される。本研究では,NDsに対する新しい治療代替案の開発に焦点を当てて,Leishmania major DHODH(LmDHODH)のin vitro阻害に対する57の天然産物のスクリーニングを行った。これはヒトDHODH(HsDHODH)に対する交差検証を含む。21のセスキテルペンラクトン(STLs)から成る天然物のサブセットをQSAR研究に提出した。さらに,示差走査蛍光分析(DSF)による熱安定性研究を行い,STLsが酵素に効果的に結合しないかどうかを決定した。LmDHODHに対するIC50値は27から1200μMまで変化した。HsDHODHに関しては無関係な阻害のみが得られた。DSFアッセイは,LmDHODHへのSTLsの結合を確認した;さらに,このような阻害剤は活性部位以外の異なる部位で作用することが示唆された。分子記述子に基づく信頼性のあるQSARモデルを得た(R2:0.83;Q2_CV:0.69及びQ2_EXT/F2:0.66)。より強い阻害は分子表面を横切る疎水性領域の平衡分布及び分子のより高い幅及びより低い疎水性を必要とすることを示した。薬理学に基づく3D-QSARアプローチも有用なモデル(R2:0.72;Q2_CV:0.50及びQ2_EXT/F2:0.62)を与え,これはリガンドの適切な配向の重要性,分子表面特徴及びより強い阻害のための形状,推定共通結合部位の性質を反映することを確認した。これらのデータは,天然物がLmDHODHを実際に阻害し,より強力なLmDHODH阻害剤の発見のための潜在的に興味ある出発点としていくつかの代謝産物を明らかにした。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 寄生虫 ,  DNA【核酸】 ,  *天然材料 ,  触媒 ,  *Leishmania ,  ヒト ,  in vitro実験 ,  結合部位 ,  疎水性 ,  定量的構造活性相関 ,  代謝産物 ,  治療法 ,  活性部位
準シソーラス用語： *Leishmania major ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ ,  Leishmania major ,  無視した疾患 ,  セスキテルペンラクトン ,  定量的構造活性相関 ,  キク科

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G)

タイトルに関連する用語 (5件)： Leishmania ,  ジヒドロオロット酸 ,  デヒドロゲナーゼ ,  阻害剤 ,  天然物