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J-GLOBAL ID：201802259937087311   整理番号：18A0817790

ALPHALISAに基づくハイスループットスクリーニング分析による強力なDOT1L阻害剤の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of potent DOT1L inhibitors by AlphaLISA based High Throughput Screening assay

著者 (29件)： Song Yakai (Nano Science and Technology Institute, University of Science and Technology of China, Suzhou 215123, China) ,  Song Yakai (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Li Linjuan (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Li Linjuan (University of Chinese Academy of Sciences, 19 Yuquan Road, Beijing 100049, China) ,  Li Linjuan (School of Life Science and Technology, ShanghaiTech University, 100 Haike Road, Shanghai 201210, China) ,  Chen Yantao (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Chen Yantao (University of Chinese Academy of Sciences, 19 Yuquan Road, Beijing 100049, China) ,  Liu Jingqiu (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Liu Jingqiu (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Xiao Senhao (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Xiao Senhao (University of Chinese Academy of Sciences, 19 Yuquan Road, Beijing 100049, China) ,  Xiao Senhao (School of Life Science and Technology, ShanghaiTech University, 100 Haike Road, Shanghai 201210, China) ,  Lian Fulin (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Zhang Naixia (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Ding Hong (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Ding Hong (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Zhang Yuanyuan (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Zhang Yuanyuan (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Chen Kaixian (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Chen Kaixian (Shanghai ChemPartner Co., Ltd., #5 Building, 998 Halei Road, Shanghai 201203, China) ,  Jiang Hualiang (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Jiang Hualiang (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Jiang Hualiang (Shanghai ChemPartner Co., Ltd., #5 Building, 998 Halei Road, Shanghai 201203, China) ,  Zhang Chenhua (Shanghai ChemPartner Co., Ltd., #5 Building, 998 Halei Road, Shanghai 201203, China) ,  Liu Yu-Chih (Shanghai ChemPartner Co., Ltd., #5 Building, 998 Halei Road, Shanghai 201203, China) ,  Chen Shijie (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Chen Shijie (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Luo Cheng (Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China) ,  Luo Cheng (CAS Key Laboratory of Receptor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 26  号： 8  ページ： 1751-1758  発行年： 2018年 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： H3K79のメチルトランスフェラーゼ活性を介したDOT1L(テロメアサイレンシング1様の破壊因子)は,転写調節,細胞周期調節及びDNA損傷応答において必須の役割を果たす。加えて,DOT1LはMLL(混合系譜白血病)融合蛋白質により駆動されるMLL再配列白血病の発生に関与すると信じられ,白血病治療の重要な標的となる。したがって,新規なDOT1L阻害剤の発見は大きな需要にある。本研究では,DOT1LのAlphaLISAに基づく高スループットスクリーニング(HTS)分析を設定することから発見過程を開始した。放射性阻害アッセイおよび表面プラズモン共鳴(SPR)結合アッセイと組み合わせて,化合物3およびその活性類似体を,in vitroで7μMから20μMまでのIC50値範囲の新規DOT1L阻害剤として同定した。これらの化合物の構造活性相関(SAR)と結合様式の分析と共に,より強力なDOT1L阻害剤の将来の開発を支援する手掛かりを提供した。さらに,化合物3と9はMLL再配置白血病細胞MV4-11の増殖を効果的に阻害し,細胞周期停止とアポトーシスを誘導した。結論として,著者らは,DOT1L新規阻害剤のスクリーニングと発見のためのAlphaLISA法に基づくHTSプラットフォームを開発した。これにより,化合物3とその類似体を,有望なMLL再配置白血病治療応用を有する強力なDOT1L阻害剤として発見した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 白血病 ,  メチルトランスフェラーゼ ,  構造活性相関 ,  類似物質 ,  治療法 ,  *スクリーニング ,  アポトーシス ,  融合タンパク質 ,  in vitro実験
準シソーラス用語： 細胞周期停止 ,  白血病細胞 ,  *ハイスループット ,  DNA損傷応答 ,  転写調節 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： DOT1L ,  MLL再配列白血病 ,  Alphalisa ,  HTS ,  新規阻害剤

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

タイトルに関連する用語 (4件)： ハイスループットスクリーニング ,  分析 ,  阻害剤 ,  発見