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J-GLOBAL ID：201802261799908273   整理番号：18A0842756

核受容体SHPによるTFGβ-Smad3経路の破壊は新規高選択性FXRリガンド,Bar704の抗線維活性を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Disruption of TFGβ-SMAD3 pathway by the nuclear receptor SHP mediates the antifibrotic activities of BAR704, a novel highly selective FXR ligand

著者 (8件)： Carino Adriana (Department of Surgical and Biomedical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy) ,  Biagioli Michele (Department of Surgical and Biomedical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy) ,  Marchiano Silvia (Department of Surgical and Biomedical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy) ,  Scarpelli Paolo (Department of Experimental Medicine, University of Perugia, Perugia, Italy) ,  Zampella Angela (Department of Pharmacy, University of Naples “Federico II”, via D. Montesano, 49, I-80131 Naples, Italy) ,  Limongelli Vittorio (Department of Pharmacy, University of Naples “Federico II”, via D. Montesano, 49, I-80131 Naples, Italy) ,  Limongelli Vittorio (Universita della Svizzera Italiana (USI), Faculty of Biomedical Sciences, Institute of Computational Science - Center for Computational Medicine in Cardiology, Via G. Buffi 13, CH-6900 Lugano, Switzerland) ,  Fiorucci Stefano (Department of Surgical and Biomedical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy)
資料名： Pharmacological Research  (Pharmacological Research)
巻： 131  ページ： 17-31  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0326B  ISSN： 1043-6618  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 世界中の主要な健康問題である肝線維症は,傷害された肝臓における活性化された肝星状細胞(HSC)による異常なコラーゲン沈着の結果である。ファルネソイドX受容体(FXR)はHSCの分化転換に対抗する胆汁酸センサーである。FXRを標的とすることは有望であるが,FXRリガンドのクラスにおける第一のオベチコール酸として知られている6-エチル-CDCAは副作用を引き起こし,部分的には推定上のかゆみ受容体であるGpbar1に対する選択性の欠如が原因である。ここでは,高選択性ステロイドFXRアゴニストとしてのCDCA,BAR704の3-デオキシ-6-エチル誘導体について述べた。肝臓線維症は,四塩化炭素(CCl_4)によってマウスで誘発された。トランス活性化アッセイにおいて,BAR704はFXRを活性化し,EC50は967nMであったが,Gpbar1を含む他の受容体に対してアゴニスト活性を発揮しなかった。ナイーブマウスでは,BAR704は野生型マウスの肝臓におけるFXR標的遺伝子の発現を調節したが,FXR-/-マウスでは調節しなかった。肝硬変マウスにおいて,BAR704,15mg/kgの9週間の投与は,肝臓生合成活性(ビリルビンとアルブミン血漿レベル)を低下させ,肝線維症スコア(Sirius red染色),プロ線維形成(Colα1α,TGFβとαSMA)および炎症性遺伝子(IL-1β,TNFα)と門脈圧を低下させた。機構的なスタンドポイントから,BAR704へのLX2細胞の曝露は,短いヘテロ二量体パートナー(SHP)の転写を増加させ,この核受容体のSMAD3への結合を誘導し,TGFβプロモーターへのホスショーSMAD3の結合を消失させることを見出した。BAR704はHSCにおいてTGFβ-SMAD3経路を妨害することにより肝線維症を減少させる選択的FXRアゴニストである。選択的FXRアゴニストは,肝線維症の治療のための魅力的な戦略を表す可能性がある。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *受容体 ,  コラーゲン ,  炎症 ,  胆汁酸 ,  TGFβ ,  肝線維症 ,  生合成 ,  プロモーター領域 ,  線維症 ,  TNFα ,  アルブミン ,  血漿中濃度
準シソーラス用語： アゴニスト ,  肝星細胞 ,  *核内受容体 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 核受容体 ,  肝線維症 ,  肝星細胞 ,  FXR-SHP軸 ,  TGFβシグナル伝達

分類 (2件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  向精神薬の基礎研究  (GW03100Y)

タイトルに関連する用語 (10件)： 核受容体 ,  SHP ,  Smad3 ,  経路 ,  破壊 ,  高選択性 ,  FXR ,  リガンド ,  活性 ,  仲介