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J-GLOBAL ID：201802279792863959   整理番号：18A1588293

グルコキナーゼの多重スケール増強サンプリング:大規模ドメイン運動による酵素反応の調節【JST・京大機械翻訳】

Multiscale enhanced sampling of glucokinase: Regulation of the enzymatic reaction via a large scale domain motion

著者 (6件)： Moritsugu Kei (Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University, 1-7-29 Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama 230-0045, Japan) ,  Terada Tohru (Graduate School of Agricultural and Life Sciences, The University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan) ,  Kokubo Hironori (Medicinal Chemistry Research Laboratories, Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Endo Satoshi (Medicinal Chemistry Research Laboratories, Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Tanaka Toshimasa (Medicinal Chemistry Research Laboratories, Pharmaceutical Research Division, Takeda Pharmaceutical Company Limited, 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kidera Akinori (Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University, 1-7-29 Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama 230-0045, Japan)
資料名： Journal of Chemical Physics  (Journal of Chemical Physics)
巻： 149  号： 7  ページ： 072314-072314-12  発行年： 2018年 
JST資料番号： C0275A  ISSN： 0021-9606  CODEN： JCPSA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 強化されたサンプリングは,包括的な構造アンサンブルまたは自由エネルギー景観をもたらし,それは従来の分子動力学シミュレーションの能力を超えている。最近開発されたマルチスケール増強サンプリング(MSES)法は,動力学の効率的加速のためのターゲット物理システムと結合した粗粒モデルを用いる。MSEsは本質的に無秩序な蛋白質及び蛋白質-リガンド相互作用などの溶液中の大きな蛋白質系への適用性を示した。ここでは,原子論的分割における酵素反応の正の協同性の構造的基礎を解明するために,MSESシミュレーションを重要な創薬標的,グルコキナーゼ(GCK)に適用した。MSEsはグルコース結合及びグルコース非結合型に対してGCKの自由エネルギー景観の2つのセットを比較することを可能にし,グルコース濃度に依存して自由エネルギー表面の劇的な変化を示した。グルコース結合型において,ドメイン運動及びα13ヘリックスの折畳み/非折畳みに由来する高エネルギー障壁により分離された2つの異なる盆地を見出した。対照的に,グルコース非結合型では,単一の平坦な盆地が開いた状態と超開放状態に広がった。これらの特徴は,協同性を達成する2つの明確な相,高グルコース濃度での閉鎖状態での速い反応サイクル,および低濃度での開放/超開放状態での遅いサイクルを示した。加重アンサンブルシミュレーションは,MSES結果の相乗的使用によるGCKの構造変化の動力学を明らかにした。閉じた状態と開放/超開放状態,k_C/O=1.1ms-1の間の遷移の速度定数は,実験的触媒速度,k_cat=0.22ms-1と同じオーダーであった。最後に,調節因子としてのそれらの化学構造に依存して,ドメイン運動のわずかな変化の観点から,GCK活性化剤(GCK活性を調節する小分子薬物)の薬理活性について議論する。本研究は,生理学的環境における蛋白質系の原子論的構造動力学を理解するための強化サンプリングと関連速度論計算の能力を示した。Copyright 2018 AIP Publishing LLC All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 計算機シミュレーション ,  折畳み ,  自由エネルギー ,  デコンボリューション ,  *酵素反応 ,  小分子 ,  タンパク質 ,  速度論 ,  盆地 ,  触媒 ,  *グルコキナーゼ ,  ヘキソース ,  アルドース
準シソーラス用語： 化学構造 ,  粗粒モデル ,  分子動力学シミュレーション ,  *ドメイン構造 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 分子構造  (EB03020Y) ,  分子化合物  (CE02000C)

物質索引 (1件)： グルコース

タイトルに関連する用語 (9件)： グルコキナーゼ ,  多重スケール ,  増強 ,  サンプリング ,  大規模 ,  ドメイン ,  運動 ,  酵素反応 ,  調節