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J-GLOBAL ID：201802285069875781   整理番号：18A1141191

B細胞非ホジキンリンパ腫の前臨床モデルにおける新規BCRキナーゼ阻害剤IQS019の活性【JST・京大機械翻訳】

Activity of the novel BCR kinase inhibitor IQS019 in preclinical models of B-cell non-Hodgkin lymphoma

著者 (20件)： Balsas P. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Esteve-Arenys A. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Roldan J. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Jimenez L. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Rodriguez V. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Valero J. G. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Chamorro-Jorganes A. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Bellacasa R. Puig de la (Grup d’Enginyeria Molecular, Institut Quimic de Sarria, Universitat Ramon Llull, Barcelona, Spain) ,  Teixido J. (Grup d’Enginyeria Molecular, Institut Quimic de Sarria, Universitat Ramon Llull, Barcelona, Spain) ,  Matas-Cespedes A. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Moros A. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Martinez A. (Department of Pathology, Hematopathology Unit, Hospital Clinic, Barcelona, Spain) ,  Campo E. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Campo E. (Department of Pathology, Hematopathology Unit, Hospital Clinic, Barcelona, Spain) ,  Saez-Borderias A. (Pangaea Biotech S.L., Quiron Dexeus University Hospital, Barcelona, Spain) ,  Borrell J. I. (Grup d’Enginyeria Molecular, Institut Quimic de Sarria, Universitat Ramon Llull, Barcelona, Spain) ,  Perez-Galan P. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Colomer D. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain) ,  Colomer D. (Department of Pathology, Hematopathology Unit, Hospital Clinic, Barcelona, Spain) ,  Roue G. (Division of Hematology and Oncology, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi iSunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain)
資料名： Journal of Hematology & Oncology (Web)  (Journal of Hematology & Oncology (Web))
巻： 10  号： 1  ページ： 80  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7517A  ISSN： 1756-8722  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:B細胞受容体(BCR)シグナリングの薬理学的阻害は,広範囲のBリンパ性腫瘍における効果的なアプローチとして最近出現した。しかしながら,最初のBrutonキナーゼ(Btk)および脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害剤の有望な臨床活性にもかかわらず,患者の小画分はこれらの薬剤に対する初期反応後に進行性疾患を発症する傾向がある。【方法】著者らは,Btk019の抗腫瘍活性,Btk,Syk,およびLk/Yes新規チロシンキナーゼ(Lyn)に対する親和性増加を有する新しいBCRキナーゼ阻害剤を,最初のクラスBtk阻害剤イブラチニブに対する獲得耐性を有するサンプルを含む,34Bリンパ細胞株と初代培養のセットにおいて評価した。次に,化合物の安全性と有効性を,B細胞リンパ腫の2つの異種移植マウスモデルで評価した。【結果】IQS019は,構成的およびIgM活性化Syk,Lyn,およびBtkの両方の迅速で用量依存的脱リン酸化を同時に行い,細胞増殖の障害,CXCL12依存性細胞遊走の減少,およびカスパーゼ依存性アポトーシスの誘導をもたらした。従って,IQS019を受容するB細胞リンパ腫を有するマウスは,減少した分裂指数と脾臓における悪性細胞の低い浸潤,ホスホ-Syk,ホスホ-Lyn,およびリン-Btkのダウンレギュレーションとの密接な相関により特徴付けられる腫瘍増殖の低下を示した。より興味深いことに,IQS019は,in vitroおよびin vivoで,第1クラスBtk阻害剤イブラチニブと比較して,改善された効果を示し,この最新の獲得耐性を有する細胞において活性であった。結論:これらの結果は,現在のBCR標的療法に対する後天性耐性を有する症例を含む様々なBリンパ性腫瘍に対する潜在的薬物候補としてIQS019を定義する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： カスパーゼ ,  *チロシンキナーゼ ,  ダウンレギュレーション ,  アポトーシス ,  抗腫瘍作用 ,  異種移植 ,  細胞移動 ,  初代培養 ,  細胞増殖 ,  in vitro実験 ,  患者 ,  親和性 ,  脾臓
準シソーラス用語： *阻害剤 ,  Brutonチロシンキナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： B-NHL ,  BTK ,  Lyn ,  SYK ,  細胞移動 ,  マウスモデル

分類 (3件)： 免疫反応一般  (ED03010T) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (41件)：

• Adv Immunol; B-cell receptor signaling in lymphoid malignancies and autoimmunity; AM Avalos, F Meyer-Wentrup, HL Ploegh; 123; 2014; 1-49; 10.1016/B978-0-12-800266-7.00004-2; CR1;
• Nat Rev Immunol; The tipping points in the initiation of B cell signalling: how small changes make big differences; SK Pierce, W Liu; 10; 11; 2010; 767-777; 10.1038/nri2853; CR2;
• Nat Rev Immunol; ITAM-mediated tonic signalling through pre-BCR and BCR complexes; JG Monroe; 6; 4; 2006; 283-294; 10.1038/nri1808; CR3;
• Haematologica; Constitutive and B-cell receptor-induced activation of STAT3 are important signaling pathways targeted by bortezomib in leukemic mantle cell lymphoma; F Baran-Marszak, M Boukhiar, S Harel, C Laguillier, C Roger, R Gressin, A Martin, R Fagard, N Varin-Blank, F Ajchenbaum-Cymbalista, D Ledoux; 95; 11; 2010; 1865-1872; 10.3324/haematol.2009.019745; CR4;
• Nature; Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma; RE Davis, VN Ngo, G Lenz, P Tolar, RM Young, PB Romesser, H Kohlhammer, L Lamy, H Zhao, Y Yang, W Xu, AL Shaffer, G Wright, W Xiao, J Powell, JK Jiang, CJ Thomas, A Rosenwald, G Ott, HK Muller-Hermelink, RD Gascoyne, JM Connors, NA Johnson, LM Rimsza, E Campo, ES Jaffe, WH Wilson, J Delabie, EB Smeland, RI Fisher, RM Braziel, RR Tubbs, JR Cook, DD Weisenburger, WC Chan, SK Pierce, LM Staudt; 463; 7277; 2010; 88-92; 10.1038/nature08638; CR5;

タイトルに関連する用語 (5件)： B細胞非ホジキンリンパ腫 ,  臨床 ,  モデル ,  キナーゼ阻害剤 ,  活性