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J-GLOBAL ID：201802290565217966   整理番号：18A1934577

チオフェンカルボン酸によるD-アミノ酸オキシダーゼの強力な阻害の構造基盤【JST・京大機械翻訳】

Structural basis for potent inhibition of d-amino acid oxidase by thiophene carboxylic acids

著者 (12件)： Kato Yusuke (Institute for Enzyme Research, Tokushima University, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Hin Niyada (Johns Hopkins Drug Discovery, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Maita Nobuo (Institute for Enzyme Research, Tokushima University, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Thomas Ajit G. (Johns Hopkins Drug Discovery, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Kurosawa Sumire (Institute for Enzyme Research, Tokushima University, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Rojas Camilo (Johns Hopkins Drug Discovery, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Yorita Kazuko (Institute for Enzyme Research, Tokushima University, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Slusher Barbara S. (Johns Hopkins Drug Discovery, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Slusher Barbara S. (Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Fukui Kiyoshi (Institute for Enzyme Research, Tokushima University, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Tsukamoto Takashi (Johns Hopkins Drug Discovery, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA) ,  Tsukamoto Takashi (Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21205, USA)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 159  ページ： 23-34  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一連のチオフェン-2-カルボン酸とチオフェン-3-カルボン酸を新しいクラスのDAO阻害剤として同定した。構造活性相関(SAR)研究は,小さな置換基が2-カルボン酸と3-カルボン酸足場の両方のチオフェン環上で良く許容されることを明らかにした。強力なチオフェンカルボン酸との複合体におけるヒトDAOの結晶構造は,Tyr224が阻害剤のチオフェン環と強固に積層し,他のDAO阻害剤で観察された二次ポケットの消失をもたらすことを明らかにした。複合体の分子動力学シミュレーションにより,Tyr224がシミュレーションの初期状態において積層されるか否かにかかわらず積層立体配座を優先することを明らかにした。mm/GBSAはTyr244とチオフェンベース阻害剤の間の実質的な疎水性相互作用を示した。加えて,活性部位は,積層立体配座におけるTyr224からのそれらを含む広範囲の水素結合ネットワークで強固に閉鎖されていた。チオフェン環への大きな分岐側鎖の導入は,顕著に減少した。これらの結果は,Tyr224再配置により二次ポケットに広がる分岐側鎖を持つ能力を獲得できる他のDAO阻害剤と著しく対照的である。これらの洞察は,新規足場によるDAO阻害剤を最適化するための将来の努力において特に重要である。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 構造活性相関 ,  側鎖 ,  最適化 ,  ロバスト性 ,  疎水性相互作用 ,  活性部位 ,  複合体 ,  ヒト ,  結晶構造 ,  *カルボン酸 ,  計算機シミュレーション ,  立体配座 ,  分子動力学 ,  硫黄複素環化合物
準シソーラス用語： 分子動力学シミュレーション ,  阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： フラボ酵素 ,  分裂病 ,  創薬 ,  X線結晶学 ,  分子動力学

分類 (4件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗細菌薬の基礎研究  (GW17020S) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  チオフェン  (CF07074D)

物質索引 (1件)： チオフェン

タイトルに関連する用語 (5件)： チオフェン ,  カルボン酸 ,  D-アミノ酸オキシダーゼ ,  阻害 ,  基盤